
Die früher als "nichtalkoholische Fettleber" bezeichnete Lebersteatose in Verbindung mit einer metabolischen Dysfunktion (MASLD) betrifft etwa 25 % der Weltbevölkerung. Ihre schwere Form, die Steatohepatitis in Verbindung mit metabolischer Dysfunktion (MASH), kann zu Leberfibrose und sogar zu Leberversagen führen. Da derzeit nur eine einzige zugelassene Behandlung zur Verfügung steht, ist es von entscheidender Bedeutung, Lösungen für MASLD und MASH zu finden.
MASLD und MASH stehen in engem Zusammenhang mit Fettleibigkeit, schlechter Ernährung und Bewegungsmangel. Diese Bedingungen führen dazu, dass sich Fett in der Leber ansammelt, was zu Entzündungen und Narbenbildung führen kann. Mit der Zeit kann sich dies zu Fibrose und Zirrhose entwickeln, was zu schweren Leberschäden führt. Trotz ihrer weiten Verbreitung sind die Behandlungsmöglichkeiten, die Menschen mit MASLD und MASH zur Verfügung stehen, begrenzt.
Ein weiteres Problem ist die Abnahme der Spiegel eines Moleküls namens NAD+ (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid), das eine Schlüsselrolle bei vielen Zellprozessen spielt, u. a. bei der Energiegewinnung, der DNA-Reparatur und der Kontrolle von Entzündungen. Bei MASLD und MASH sinken die NAD+-Spiegel, was zur Leberschädigung und zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt. Die Wiederherstellung des NAD+-Spiegels könnte diese Schäden möglicherweise stoppen oder sogar rückgängig machen - die Frage ist nur, wie?
Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Johan Auwerx von der EPFL hat gezeigt, dass die Hemmung eines Enzyms namens ACMSD die Lösung sein könnte. ACMSD (’-Amino-’-carboxymuconat-semialdehyd-Decarboxylase) kommt hauptsächlich in der Leber und den Nieren vor. Sie ist am Abbau der Aminosäure Tryptophan beteiligt und schränkt die Produktion von NAD+ ein. Durch die Blockierung von ACMSD fanden die Forscherinnen und Forscher heraus, dass sie die NAD+-Spiegel in der Leber erhöhen konnten, was Entzündungen, DNA-Schäden und Fibrose in Mausmodellen von MASLD/MASH reduzierte.
Die Forscherinnen und Forscher verwendeten mehrere Modelle, darunter Leberzellen von Nagetieren und menschliche Leberorganoide - Miniaturlebern, die im Labor gezüchtet wurden. Außerdem fütterten sie die Mäuse mit einer fettreichen westlichen Ernährung, um die Bedingungen nachzuahmen, die beim Menschen MASLD und MASH auslösen. Nachdem sich die Krankheit bei den Mäusen entwickelt hatte, verabreichten sie ihnen einen ACMSD-Inhibitor namens TLC-065 und maßen seine Auswirkungen auf die Leberfunktion und den NAD+-Spiegel in der Leber der Mäuse sowie seine Auswirkungen auf die menschlichen Leberorganoide.
Die Ergebnisse sind vielversprechend: Die Hemmung von ACMSD führte zu einem signifikanten Anstieg des NAD+-Spiegels, insbesondere in der Leber, wo ACMSD eine wichtige Rolle im Energiestoffwechsel spielt und vor DNA-Schäden schützt. Dieser Anstieg der NAD+-Spiegel reduzierte die Entzündung und hob die Fibrose und DNA-Schäden in der Leber der behandelten Mäuse auf. Gleichzeitig fanden sie heraus, dass die Hemmung von ACMSD in menschlichen Leberorganoiden auch die Marker für DNA-Schäden reduziert.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockade von ACMSD eine potenzielle neue Behandlungsmethode für MASLD und MASH sein könnte. Die Anregung der NAD+-Produktion in der Leber könnte vor den schweren Schädigungen durch diese Krankheiten schützen und so die Wahrscheinlichkeit einer Entwicklung zur Zirrhose verringern. Dieser Ansatz unterstreicht auch die Bedeutung der Stoffwechselwege bei Lebererkrankungen und bietet mit ACMSD ein neues Ziel für die Entwicklung von Medikamenten.