Wissenschaftler der EPFL und der Universität Lausanne-CHUV haben eine computergestützte Methode entwickelt, um synthetische Rezeptoren herzustellen, die modifizierten T-Lymphozyten helfen, effektiver auf Tumore zu reagieren.
Die Krebsimmuntherapie, insbesondere mit Hilfe von T-Zellen, hat sich bei der Behandlung von Blutkrebs als sehr vielversprechend erwiesen. Biotechnisch hergestellte T-Lymphozyten, insbesondere solche mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T-Zellen), haben die Krebsbehandlung revolutioniert. Sie haben bei einigen Blutkrebsarten beeindruckende Ergebnisse erzielt, was bei soliden Tumoren wie Brust-, Lungen- und Prostatakrebs nicht der Fall ist.
Die Mikroumgebung des Tumors ist ein Problem
Ein grosses Problem ist die Tumormikroumgebung (TME). Dabei handelt es sich um eine Mischung aus Zellen und Molekülen, die Immunantworten abschwächen können. In den meisten soliden Tumoren überwiegen hemmende Signale, während nützliche Signale (die den T-Zellen signalisieren, dass sie weiter funktionieren sollen) schwach sind oder ganz fehlen. Da die veränderten T-Zellen auf diese Umweltsignale angewiesen sind, um aktiv und funktionstüchtig zu bleiben, sind sie oft unwirksam. Dies hat Wissenschaftler dazu veranlasst, nach Möglichkeiten zu suchen, zusätzliche Rezeptoren in den T-Zellen zu schaffen, damit diese tumorspezifische Signale aufnehmen und mit erhöhter Schlagkraft reagieren können.
Die Forscherinnen und Forscher haben versucht, Rezeptoren zu schaffen, die TME erkennen und darauf reagieren können, aber ihre Entwicklung hat sich als schwierig erwiesen, da die Schaffung von personalisierten Signalproteinen eine komplexe Aufgabe ist. Gleichzeitig beruhen die meisten aktuellen Methoden dazu stark auf Versuch und Irrtum, sodass es schwierig ist, zu kontrollieren, wie sich diese synthetischen Rezeptoren verhalten werden, wenn sie gegen einen Tumor eingesetzt werden.
Lösung für computergestütztes Design
Ein Team unter der Leitung von Patrick Barth von der EPFL und Caroline Arber von der Universität Lausanne-CHUV hat eine computergestützte Plattform entwickelt, um synthetische Proteinrezeptoren von Grund auf neu zu entwerfen. Diese T-SenSER(tumor microenvironment-sensing switch receptors) genannten Rezeptoren sollen lösliche Signale, die in Tumoren gefunden werden, aufspüren und in co-stimulierende oder zytokinähnliche Signale umwandeln, die die Aktivität von T-Zellen anregen. In Kombination mit herkömmlichen CAR-T-Zellen haben die synthetischen Rezeptoren ihre Antitumorwirkung in Modellen von Lungenkrebs und multiplem Myelom verbessert.
Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature Biomedical Engineering veröffentlicht.
Die computergestützte Plattform kann künstliche Rezeptoren zusammenbauen, indem sie verschiedene Proteindomänen entwirft und kombiniert, so als würde man mit molekularen Legos bauen. Jeder Rezeptor besteht aus einer äusseren Domäne, die ein tumorassoziiertes Signal bindet, einer mittleren Region, die dieses Signal durch die Zellmembran weiterleitet, und einer inneren Domäne, die nützliche Funktionen innerhalb der T-Zelle aktiviert.
"Was diesen Ansatz von den bisherigen Ansätzen zum Proteindesign unterscheidet, ist, dass er Proteine nicht als starre Strukturen behandelt", erklärt Patrick Barth, Professor am Labor für Protein- und Zelltechnik. "Er modelliert sie als dynamische Formänderungsmaschinen, wodurch wir zum ersten Mal sehen können, wie Signale durch diese synthetischen Rezeptoren hindurchgehen, um das Zellverhalten zu steuern."
Er fügt hinzu: "Diese Studie ist die erste Demonstration des computergestützten Designs von Single-Pass- und Multi-Domain-Rezeptoren mit programmierbaren Signalfunktionen. Sie ebnet den Weg für die beschleunigte Entwicklung synthetischer Biosensoren mit personalisierten Detektions- und Reaktionsfähigkeiten für grundlegende und translationale Anwendungen in der Zelltechnik".
T-SenSER testen
Mithilfe der Plattform stellte das Team zwei Familien von T-SenSERs her: eine, die auf VEGF reagiert, ein Protein, das das Wachstum von Blutgefässen fördert und häufig in Tumoren vorkommt, und eine andere, die auf CSF1 reagiert, ein Protein, das das Verhalten von Immunzellen in Tumoren negativ beeinflusst. Die Wissenschaftler entwarfen 18 Versionen und wählten auf der Grundlage von Simulationen und Labortests die erfolgreichsten aus.
In den Tests reagierten T-Lymphozyten, die sowohl mit einem CAR als auch mit einem T-SenSER ausgestattet waren, stärker auf Tumoren als CAR-T-Zellen allein und zeigten ligandenspezifische Aktivitäten, die die durch die Designmethode kodierten Signalprogramme genau widerspiegelten.
Die VEGF-Detektorversion (genannt VMR) aktivierte die T-Zellen nur, wenn VEGF vorhanden war, während die CSF1-Detektorversion (CMR) auch ohne CSF1 einen kleinen Anfangsstimulus lieferte, seine Wirkung aber in Anwesenheit des Liganden verstärkte. In Mausmodellen für Lungenkrebs und Myelom zeigten T-Lymphozyten mit diesen synthetischen Rezeptoren eine bessere Tumorkontrolle und ein längeres Überleben.
Noch wichtiger ist, dass das Team herausfand, dass sie mit ihrer Designmethode das Verhalten der Rezeptoren verfeinern konnten, indem sie wählten, ob es dauerhaft, ligandenabhängig oder irgendwo dazwischen sein sollte.
Jan A. Rath, Lucas S. P. Rudden, Nazila Nouraee, Tiffany X. Y. Que, Christine Von Gunten, Cynthia Perez, Flora Birch, Yashashvi Bhugowon, Andreas Fueglistaler, Aisima Chatzi Souleiman, Patrick Barth, Caroline Arber. Computational design of synthetic receptors with programmable signalling activity for enhanced cancer T cell therapy. Nature Biomedical Engineering 28. Oktober 2025. DOI: 10.1038/s41551-025-01532-3
