In einer klinischen Studie der Phase 1 haben Wissenschaftler unter der Leitung der EPFL und ihrer Partner gezeigt, dass ein neues orales Medikament, das auf die Leber und den Darm abzielt, Triglyceride und andere Blutfette sicher senken kann.
Wenn wir essen, wandelt unser Körper überschüssige Kalorien, insbesondere Kohlenhydrate, Zucker, Fette und Alkohol, in Moleküle um, die "Triglyceride" genannt werden. Triglyceride sind eine Form von Fett oder Lipid, die der Körper in seinen Fettzellen als energiereichen Brennstoff zwischen den Mahlzeiten speichert.
Wie jedoch bekannt ist, kann zu viel Fett im Körper gefährlich sein und eine Krankheit namens "Hypertriglyceridämie" (was so viel bedeutet wie zu viel Triglyceride im Blut) verursachen. Diese erhöht das Risiko von Herzerkrankungen, Schlaganfällen und Bauchspeicheldrüsenentzündungen deutlich. Daher wird allgemein zu einer gesunden Lebensweise in Bezug auf Ernährung und Bewegung geraten, während in schweren Fällen eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist.
Die Aktivität eines Rezeptors senken
Die Kontrolle des Blutlipidspiegels beruht auf einem sorgfältigen Gleichgewicht. Die Leber und der Darm geben Fettpartikel in den Blutkreislauf ab, während Enzyme sie zersetzen und ausscheiden. Wenn mehr Fett produziert als abgebaut wird, sammeln sich Triglyceride an und ebnen den Weg für Stoffwechselerkrankungen wie Dyslipidämie, akute Pankreatitis und metabolische Dysfunktion assoziierte Fettleber (MASLD).
Einer der wichtigsten Regulatoren dieses Systems ist ein Protein namens Liver X Receptor, kurz LXR, das mehrere Gene steuert, die an der Herstellung und dem Stoffwechsel von Fett beteiligt sind.
Wenn der LXR aktiv ist, neigen Triglyceride und Cholesterin dazu, anzusteigen. Die Verringerung der LXR-Aktivität mithilfe von Medikamenten scheint vielversprechend zu sein, aber da der Rezeptor auch an anderen cholesterinschützenden Wegen des Körpers beteiligt ist, könnte eine Blockade des Rezeptors überall mehr Schaden anrichten als Nutzen bringen. Dieses Dilemma bremst den Fortschritt auf diesem Gebiet seit Jahren.
Ein Medikament, das speziell auf den hepatischen LXR abzielt
Ein Team unter der Leitung von Johan Auwerx von der EPFL und Mani Subramanian von OrsoBio löste dieses Problem mit einer oral verabreichten Verbindung, die die LXR-Aktivität insbesondere in der Leber und im Darm unterdrücken kann, um die Triglyceride zu senken, ohne die schützenden Cholesterinwege im Körper zu stören.
Die Verbindung TLC-2716 ist ein so genannter "umgekehrter Agonist" des LXR. Im Gegensatz zu einem "Blocker" (Antagonisten), der einfach die Aktivierung eines Rezeptors verhindert, bewirkt ein "umgekehrter Agonist", dass der Rezeptor ein Signal aussendet, das dem entgegengesetzt ist, was er normalerweise aussenden würde.
Die Studie, die in Nature Medicine veröffentlicht wurde, ist die erste ihrer Art, die an Menschen durchgeführt wurde.
Analyse von genetischen Datensätzen, um die richtige Rezeptorvariante zu finden
Die Wissenschaftler analysierten zunächst grosse humangenetische Datensätze, um herauszufinden, welche LXR-Variante mit den Biomarkern für erhöhte Triglyceride im Blut in Verbindung steht. Die Daten wiesen auf genetische Varianten innerhalb von LXR’ hin, das in der Leber stark exprimiert wird.
Dies wurde durch die "Mendelsche Randomisierung" belegt, eine leistungsfähige genetische Methode, die die kausalen Beziehungen zwischen Genexpression und Ergebnissen ermittelt. In diesem Fall wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen dem LXR?-Gen und Stoffwechselstörungen bestätigt: Eine höhere Expression des LXR?-Gens kann zu einem Anstieg der Triglyceride führen.
Die Ergebnisse trugen dazu bei, dass TLC-2716 als wirksame Verbindung für die Prüfung von LXR’ ausgewählt wurde.
Test der Verbindung
Die Forscherinnen und Forscher gingen dann vom Computer ins Labor. In Modellen für Stoffwechselerkrankungen bei Nagetieren senkten TLC-2716 und eine verwandte Verbindung die Triglyceride und das Cholesterin im Blut und verminderten die Fettansammlung in der Leber. Gleichzeitig zeigten Experimente mit menschlichen Leberorganoiden (im Labor gezüchtete Miniaturmodelle von erkranktem Lebergewebe) den gleichen Trend mit weniger Fettansammlung und weniger Entzündung und Fibrose.
Der nächste Schritt: Sicherheit. Toxikologische Studien an Mäusen und nichtmenschlichen Primaten in Verbindung mit pharmakokinetischen Analysen haben gezeigt, dass TLC-2716 grösstenteils in der Leber und im Darm verbleibt. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da es die Exposition gegenüber anderen Geweben, in denen die Hemmung von LXR riskant sein könnte, einschränkt und damit das Hauptproblem bei der Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen löst, die mit einem hohen Triglyceridspiegel im Körper verbunden sind.
Die klinische Studie
Die Laborergebnisse ebneten den Weg für eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-1-Studie an gesunden Erwachsenen. Den Teilnehmerinnen und Teilnehmern wurde TLC-2716 14 Tage lang mit einer einzigen Dosis pro Tag verabreicht. Die Studie konzentrierte sich zunächst auf die Sicherheit und Verträglichkeit, und die Autoren berichten, dass das Medikament die primären Endpunkte erfüllte.
Selbst die kurze Versuchsdauer hatte deutliche Auswirkungen: Die Teilnehmer, die höhere Dosen von TLC-2716 erhielten, zeigten eine deutliche Senkung der Triglyceride und des Restcholesterins. Bei den höchsten Dosen von TLC-2716 (12 mg) sanken die Triglyceride um bis zu 38,5 %, während das postprandiale (nach den Mahlzeiten) Restcholesterin um bis zu 61 % sank. Dies geschah, obwohl die Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit relativ normalen Lipidwerten begonnen und keine anderen lipidsenkenden Medikamente eingenommen hatten.
Die Behandlung beschleunigte auch den Triglyceridabbau, indem sie die Aktivität von zwei Proteinen reduzierte, die ihn normalerweise verlangsamen, ApoC3 und ANGPTL3. Gleichzeitig wurde in der Studie keine Abnahme der zellulären Expression der Gene ABCA1 und ABCG1 festgestellt.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die selektive Verringerung der LXR-Aktivität in Leber und Darm durch den Wirkstoff TLC-2716 eine neue, andere Ansätze ergänzende Möglichkeit zur Bekämpfung hoher Triglyceridspiegel und damit verbundener Stoffwechselstörungen bieten könnte. Die Daten aus Phase 1 rechtfertigen weitere klinische Versuche im Rahmen von Phase-2-Studien, auch bei Menschen mit Hypertriglyceridämie und MASLD. Es werden Versuche in grösserem Massstab erforderlich sein, doch bislang hat sich das Konzept für die Anwendung beim Menschen bewährt.
Die toxikologische Studie an nichtmenschlichen Primaten wurde bei Medicilon ( https://medicilon.com )durchgeführt. Die Tiere stammten von Guangzhou Xiangguan Biotech Co., Ltd.
ReferenzenXiaoxu Li, Giorgia Benegiamo, Archana Vijayakumar, Natalie Sroda, Masaki Kimura, Ryan S. Huss, Steve Weng, Eisuke Murakami, Brian J. Kirby, Giacomo V.G. von Alvensleben, Claus Kremoser, Edward J. Gane, Takanori Takebe, Robert P. Myers, G. Mani Subramanian, Johan Auwerx. An oral, liver-restricted LXR 1 inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial. Nature Medicine 16. Januar 2026. DOI: 10.1038/s41591-025-04169-6
