Des chercheurs de l’Université de Berne, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Stanford et de l’European Molecular Biology Laboratory (EMBL), ont découvert un nouveau mécanisme cellulaire. Celui-ci contrôle la stabilité de ce que l’on appelle l’ARN messager (ARNm) dans les cellules. Les tumeurs peuvent se développer plus rapidement si ce mécanisme est perturbé. Ces découvertes ouvrent de nouvelles possibilités de traitement du cancer.
Chaque cellule contient des milliers de protéines, chacune d’entre elles remplissant une fonction spécifique dans la cellule. Pour fabriquer une protéine, il faut d’abord traduire un gène en ce qu’on appelle l’ARN messager (ARNm). Celui-ci sert ensuite de plan de construction pour la production de la protéine par les ribosomes, les ’usines à protéines’ dans les cellules. Par exemple, l’ARN (acide ribonucléique) des vaccins à ARNm qui ont mis fin à la coronapandémie a été chimiquement changé ou modifié - une stratégie qui a été récompensée par le prix Nobel de médecine en 2023. Mais de telles modifications se produisent aussi naturellement dans l’ARN et influencent la stabilité du ’plan de construction des protéines’. Un ARNm plus stable signifie que le gène est plus actif et qu’une certaine protéine est produite en plus grande quantité. Des modifications de l’ARN ont toujours été observées en cas de cancer ou de maladies neurodégénératives. Néanmoins, on ne savait pas jusqu’à présent comment cela était lié à l’apparition de ces maladies et ne pouvait donc pas être utilisé pour des traitements médicaux.
Une équipe dirigée par Sebastian Leidel du Département de chimie, biochimie et pharmacie de l’Université de Berne, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Stanford et de l’European Molecular Biology Laboratory (EMBL), vient de faire de nouvelles découvertes sur cette question. Ils ont découvert un mécanisme jusqu’ici inconnu, dans lequel l’interaction de deux modifications d’ARN de ce type pendant la production de protéines contrôle la dégradation de l’ARNm.
Une fonction inattendue
La modification la plus fréquente de l’ARNm est la 6-méthyladénosine- en abrégé m6A- et fait l’objet de plus de 2 500 études scientifiques par an. La fonction principale de la m6Aest de contrôler la vitesse à laquelle l’ARNm est dégradé. Bien que ce rôle soit indiscutable, le mécanisme sous-jacent était inconnu. Les chercheurs bernois ont maintenant découvert que les ribosomes, qui produisent les protéines, ’trébuchent’ et ’se heurtent’ à la modification m6Alors de la lecture de l’ARNm. Les ribosomes déclenchent ainsi la dégradation accélérée de l’ARNm. nous pouvons mesurer la vitesse à laquelle les ribosomes lisent l’ARNm pour assembler les protéines. A notre grande surprise, nous avons vu que les ribosomes avaient du mal à lire la modification m6Asur l’ARNm’, explique Sebastian Leidel, auteur principal de l’étude.
Les choses sont devenues particulièrement passionnantes lorsque les chercheurs ont inclus les ARN dits de transfert (ARNt) dans leur étude. Les ARNt jouent un rôle important dans la traduction d’un ARNm en une protéine et sont eux-mêmes chimiquement modifiés. Il faut une certaine signature chimique sur l’ARNt pour pouvoir lire le m6A. ’Si cette signature manque sur l’ARNt, un ARNm avec m6Adevient très instable et des collisions de ribosomes se produisent’, explique Leidel. Les cellules utilisent donc l’interaction d’une modification de l’ARNm avec une modification de l’ARNt pour ajuster très précisément la vitesse à laquelle l’ARNm est dégradé. Ceci est d’autant plus important qu’une activité génétique trop importante ou trop faible peut entraîner une maladie. Les équipes de recherche ont ainsi pu montrer que les ARNm des molécules de signalisation importantes, qui jouent un grand rôle dans le développement du cancer, sont particulièrement stabilisés. De cette manière, les protéines de signalisation sont produites efficacement et contribuent à la propagation des cellules cancéreuses.
Une nouvelle approche pour le traitement du cancer
Les nouvelles découvertes peuvent contribuer au développement de nouvelles thérapies contre le cancer. ’Notre recherche dans les bases de données publiques a révélé que dans presque tous les types de cancer, le rapport entre cette signature chimique particulière et m6Aétait perturbé. Plus les ARNt étaient modifiés par rapport à l’ARNm, plus les pronostics étaient défavorables pour les patients et les patientes’, résume Leidel. Le Dr Bastian Linder de l’EMBL et l’un des premiers auteurs de l’étude, ajoute : ’Cette toute nouvelle voie de régulation des gènes ouvre également de nouvelles possibilités pour le traitement de maladies causées par des modifications de l’activité des gènes, comme le cancer’. Linder a donc fondé la société Umlaut.bio afin de rendre les modifications d’ARNt utilisables comme cibles de médicaments. Les nouvelles connaissances issues de la recherche fondamentale doivent ainsi profiter le plus rapidement possible au bien-être des patients.
La valeur de la coopération scientifique
notre étude est un excellent exemple de l’importance de la collaboration dans le domaine scientifique’, estime Leidel. nos partenaires de collaboration ont pu dire exactement où se trouvaient les m6Adans l’ARNm, et nous avons pu mesurer la vitesse à laquelle les ribosomes lisaient l’ARNm à ces endroits. Bien que nous ayons eu la même idée indépendamment, nous n’avons pas pu la tester. Ce n’est que lorsque nous avons rassemblé nos données que nous avons découvert le nouveau mécanisme’, conclut Leidel.
