Ricercatori dell’Università di Berna, insieme a ricercatori dell’Università di Stanford e del Laboratorio europeo di biologia molecolare (EMBL), hanno scoperto un nuovo meccanismo cellulare. Questo meccanismo controlla la stabilità del cosiddetto RNA messaggero (mRNA) nelle cellule. I tumori possono crescere più velocemente se questo meccanismo viene interrotto. Le scoperte aprono nuove possibilità per la terapia del cancro.
Ogni cellula contiene migliaia di proteine, ognuna delle quali svolge un compito specifico nella cellula. Per produrre una proteina, un gene deve prima essere tradotto nel cosiddetto RNA messaggero (mRNA). Questo serve poi come schema per la produzione della proteina da parte dei ribosomi, le "fabbriche di proteine" delle cellule. Ad esempio, l’RNA (acido ribonucleico) dei vaccini a base di mRNA che hanno posto fine alla pandemia di coronavirus è stato alterato o modificato chimicamente, una strategia che è stata premiata con il Premio Nobel per la Medicina nel 2023. Tuttavia, tali modifiche si verificano anche naturalmente nell’RNA e influenzano la stabilità del "progetto proteico". Un mRNA più stabile significa che il gene è più attivo e che viene prodotta una quantità maggiore di una determinata proteina. Le modifiche dell’RNA sono state ripetutamente osservate nel cancro e nelle malattie neurodegenerative. Tuttavia, in precedenza non era chiaro come questo fosse collegato allo sviluppo delle malattie e non poteva quindi essere utilizzato per i trattamenti medici.
Un team guidato da Sebastian Leidel del Dipartimento di Chimica, Biochimica e Farmacia dell’Università di Berna, in collaborazione con ricercatori dell’Università di Stanford e dell’European Molecular Biology Laboratory (EMBL), ha ora acquisito nuove conoscenze in materia. Hanno scoperto un meccanismo finora sconosciuto in cui l’interazione di due modifiche dell’RNA durante la produzione di proteine controlla la degradazione dell’mRNA.
Una funzione inaspettata
La modifica più comune dell’mRNA è la 6-metiladenosina(in breve m6A) ed è oggetto di oltre 2.500 studi scientifici all’anno. La funzione più importante della m6Aè quella di controllare la velocità di degradazione dell’mRNA. Sebbene questo ruolo sia indiscusso, il meccanismo sottostante era sconosciuto. I ricercatori bernesi hanno ora scoperto che i ribosomi che producono le proteine "inciampano" nella modifica m6Ae si "scontrano" durante la lettura dell’mRNA. Questo fa sì che i ribosomi accelerino la degradazione dell’mRNA. possiamo misurare la velocità con cui i ribosomi leggono l’mRNA per assemblare le proteine. Con nostra sorpresa, abbiamo scoperto che i ribosomi hanno difficoltà a leggere la modifica m6Asull’mRNA", spiega Sebastian Leidel, autore principale dello studio.
La scoperta è diventata particolarmente interessante quando i ricercatori hanno incluso nella loro indagine i cosiddetti RNA di trasferimento (tRNA), che svolgono un ruolo importante nella traduzione di un mRNA in una proteina e sono essi stessi modificati chimicamente. Per poter leggere l’m6Aè necessaria una firma chimica specifica sul tRNA. se questa firma manca sul tRNA, un mRNA con m6Adiventa molto instabile e si verificano collisioni tra ribosomi", spiega Leidel. Le cellule utilizzano quindi l’interazione di una modifica dell’mRNA con una modifica del tRNA per regolare con precisione la velocità di degradazione dell’mRNA. Questo è particolarmente importante perché sia un’attività genica troppo intensa che una troppo scarsa possono portare a malattie. I team di ricerca sono riusciti a dimostrare che gli mRNA di importanti molecole di segnalazione, che svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo del cancro, vengono stabilizzati. In questo modo, le proteine di segnalazione vengono prodotte in modo efficiente e contribuiscono alla diffusione delle cellule tumorali.
Un nuovo approccio alla terapia del cancro
Le nuove scoperte potrebbero contribuire allo sviluppo di nuove terapie contro il cancro. la nostra ricerca nei database pubblici ha dimostrato che il rapporto tra questa specifica firma chimica e l’m6Aera alterato in quasi tutti i tipi di cancro. Più i tRNA erano modificati rispetto all’mRNA, meno favorevole era la prognosi dei pazienti", riassume Leidel. Il dottor Bastian Linder dell’EMBL, primo autore dello studio, aggiunge: "Questo modo completamente nuovo di regolare i geni apre anche nuove possibilità per il trattamento di malattie causate da cambiamenti nell’attività dei geni, come il cancro". Linder ha quindi fondato la società Umlaut.bio per utilizzare le modifiche del tRNA come bersaglio farmacologico. Le nuove scoperte della ricerca di base dovrebbero andare a beneficio dei pazienti il prima possibile.
Il valore della cooperazione scientifica
il nostro studio è un ottimo esempio dell’importanza della collaborazione scientifica", afferma Leidel. i nostri partner sono stati in grado di dire esattamente dove si trova l’m6Anell’mRNA e noi siamo riusciti a misurare la velocità con cui i ribosomi leggono l’mRNA in questi siti. Abbiamo avuto la stessa idea indipendentemente, ma non siamo riusciti a testarla. È stato solo quando abbiamo combinato i nostri dati che abbiamo scoperto il nuovo meccanismo", conclude Leidel.
