Nel nostro corpo infuria una battaglia microscopica. Le nostre cellule sono costantemente impegnate a respingere gli invasori grazie al nostro sistema immunitario. Il sistema immunitario è un complesso sistema di cellule e proteine progettato per proteggerci da agenti patogeni dannosi. Uno dei suoi componenti principali è l’enzima GMP-AMP sintasi ciclica (cGAS). Agisce come una sentinella, rilevando il DNA estraneo e innescando una risposta immunitaria.
Ma il sistema immunitario necessita di una precisa regolazione per evitare che il cGAS attacchi inavvertitamente i tessuti dell’organismo, portando a disturbi autoimmuni che oggi colpiscono circa il 10% della popolazione mondiale.
Studi precedenti hanno fatto luce su questo processo. Durante la divisione cellulare, nota come mitosi, la membrana che protegge il nucleo della cellula, la membrana nucleare, si rompe e cGAS si sposta rapidamente nel nucleo. Lì si lega ai nucleosomi - l’unità strutturale di base dell’impacchettamento del DNA nella cellula - prima di essere ricoperta da un’altra proteina chiamata BAF.
Tutto ciò garantisce che il cGAS rimanga inattivo e fisso e non interagisca erroneamente con il DNA della cellula. Si tratta di un complesso equilibrio tra preparazione immunitaria e protezione dell’integrità del genoma cellulare. La questione è come la cellula coordina questo equilibrio con le altre funzioni quotidiane.
Un recente studio del team di Andrea Ablasser dell’EPFL fa luce su come viene regolato cGAS, in particolare durante la fase critica della mitosi. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature.
Il team ha utilizzato tecniche di imaging e tecniche molecolari avanzate per osservare come il cGAS viene selettivamente scomposto nel nucleo, impedendogli di reagire inavvertitamente con il DNA della cellula. Ha scoperto che il processo è mediato da un complesso proteico chiamato CRL5-SPSB3, che riconosce un motivo specifico nel cGAS e lo marca nel nucleo per la distruzione. Utilizzando la biologia strutturale, la biochimica e la biologia cellulare, i ricercatori hanno visualizzato le interazioni tra cGAS e il complesso proteico a livello atomico.
Più precisamente, CRL5-SPSB3 aggiunge una proteina chiamata ubiquitina a cGAS. L’ubiquitina, come suggerisce il nome, è ubiquitaria nelle cellule eucariotiche. Una delle sue funzioni è quella di marcare altre proteine per eliminarle. L’ubiquitinazione di cGAS segna anche la sua distruzione, inattivando di fatto la sentinella una volta neutralizzata la minaccia di un invasore.
Lo studio, delucidando la struttura del complesso cGAS-SPSB3, spiega come cGAS sia regolato nel nucleo delle cellule, evidenziando la complessità delle reti di regolazione del sistema immunitario.
Le implicazioni vanno anche oltre la scienza di base, consentendo agli scienziati di esplorare nuove strategie per il trattamento di malattie in cui il sistema immunitario è troppo attivo, come nelle malattie autoimmuni, o troppo inattivo, come nelle infezioni croniche o nel cancro. Ad esempio, la modulazione dell’attività di cGAS potrebbe potenzialmente migliorare l’efficacia delle immunoterapie contro il cancro o fornire nuovi approcci per prevenire le malattie autoimmuni.
