Gli scienziati dell’Universitą di Ginevra hanno rivelato come la separasi, un enzima chiave nella divisione cellulare, assicura la separazione fedele dei cromosomi.
La divisione cellulare č un processo estremamente preciso: a ogni ciclo, il materiale genetico deve essere distribuito in modo perfettamente uguale tra le due cellule figlie. A questo scopo, i cromosomi duplicati, noti come cromatidi gemelli, sono temporaneamente legati da un anello di coesina prima di essere separati. I ricercatori dell’Universitą di Ginevra, in collaborazione con il National Cancer Institute (NCI) e l’Universitą della California a San Francisco (UCSF), hanno chiarito il meccanismo con cui la separasi, una sorta di "forbice molecolare", riconosce e taglia la coesina. Questo lavoro, pubblicato sulla rivista Science Advances, permette di comprendere meglio gli errori di separazione dei cromosomi che causano alcune forme di cancro.
Prima che una cellula si divida, duplica i suoi cromosomi. Queste copie identiche, chiamate cromatidi gemelli, rimangono temporaneamente legate dalla coesina, un anello di diverse proteine che tiene uniti i due cromatidi fino alla loro separazione. Quando la cellula č pronta a dividersi, la separasi, che agisce come una forbice molecolare, interviene per tagliare una delle proteine dell’anello, la proteina SCC1. In questo modo i cromatidi si separano e il DNA viene distribuito uniformemente tra le due cellule figlie. Qualsiasi difetto in questo processo può compromettere la stabilitą del genoma e portare a gravi patologie, tra cui il cancro.
I nostri esperimenti hanno dimostrato che queste interazioni fosfato-separasi stabilizzano il complesso e accelerano il clivaggio della SCC1, garantendo una separazione rapida e precisa dei cromosomi.
Il team guidato da Andreas Boland, professore presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltą di Scienze dell’Universitą di Ginevra, č interessato al modo in cui la separasi riconosce e taglia i suoi bersagli. In collaborazione con il National Cancer Institute (NCI) e l’Universitą della California, San Francisco (UCSF), ha ora rivelato la struttura del complesso formato dalla separasi umana e dalla proteina SCC1.
Mappatura senza precedenti della separasi umana
utilizzando la crio-microscopia elettronica (cryo-EM) - una tecnica all’avanguardia che consente di osservare i campioni biologici nel loro stato nativo con una risoluzione quasi atomica - il team ha visualizzato l’interazione tra separasi e SCC1 e ha identificato i siti di scissione della proteina a livello atomico. mentre due siti di scissione della SCC1 erano gią stati identificati, il nostro studio ne determina l’esatta posizione", spiega Jun Yu, professore assistente senior presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltą di Scienze dell’Universitą di Ginevra e co-first author dello studio.
Le analisi biochimiche e strutturali hanno anche rivelato diversi siti di ’aggancio’ sulla superficie della separasi, a cui SCC1 si attacca prima della scissione. Questi punti di contatto coinvolgono cinque zone di legame con i fosfati che riconoscono i residui fosforilati di SCC1. i nostri esperimenti hanno dimostrato che queste interazioni fosfato-separasi stabilizzano il complesso e accelerano il clivaggio di SCC1, garantendo così una separazione rapida e precisa dei cromosomi", spiegano Sophia Schmidt e Margherita Botto, dottoranda e borsista post-dottorato del gruppo di Andreas Boland e coautrici dello studio.
Capire le malattie della divisione cellulare
il nostro lavoro fornisce una solida base strutturale per comprendere come la separasi sia regolata e come riconosca i suoi bersagli", conclude Andreas Boland, che ha guidato lo studio. Queste scoperte aprono la strada alla ricerca di nuovi farmaci volti a modulare l’attivitą della separasi. Una migliore comprensione dei suoi siti di aggancio potrebbe rendere possibile la progettazione di inibitori specifici in grado di bloccare la divisione cellulare incontrollata, una caratteristica chiave nello sviluppo del cancro.
La ricerca č pubblicata su
Science Advances
DOI: 10.1126/sciadv.ady9807
