Le interazioni fisiche tra le proteine influenzano tutto. Dalla segnalazione e crescita cellulare alle risposte immunitarie. Di conseguenza, i biologi sono molto interessati a poter controllare queste interazioni. Per sviluppare nuove proteine, chiamate leganti, gli scienziati utilizzano le reti neurali. Questi leganti sono progettati per legarsi a obiettivi terapeuticamente rilevanti, nello stesso modo in cui il nostro sistema immunitario usa gli anticorpi per legarsi agli agenti patogeni. Ma questi sistemi, che utilizzano l’apprendimento profondo per prevedere la forma delle proteine a partire da sequenze di amminoacidi, richiedono competenze informatiche.
"I metodi tradizionali di scoperta dei leganti prevedono l’identificazione (screening) di decine di migliaia di proteine candidate. Questo richiede capacità sperimentali e competenze informatiche che non tutti i laboratori sono in grado di avere o di fare", spiega Lennart Nickel, dottorando presso il Laboratory of Protein Design and Immunoengineering (LPDI), diretto da Bruno Correia nella Facoltà di Scienze e Tecniche dell’Ingegneria dell’EPFL. "BindCraft è nato dal desiderio di sviluppare uno strumento più accessibile e facile da usare, che permettesse di testare solo una manciata di proteine per ottenere un legante"
Con BindCraft, facciamo reverse engineering utilizzando la rete di predizione della struttura proteica fin dall’inizio per generare nuovi leganti che abbiano le proprietà che stiamo cercando
Christian Schellhaas, dottorando presso LPDI
Invece di introdurre sequenze di amminoacidi in una rete neurale e poi vagliare attentamente i leganti risultanti per trovare un risultato soddisfacente, il team dell’EPFL, in collaborazione con scienziati del MIT, ha utilizzato strutture introdotte nel sistema AlphaFold2 di Google DeepMind. Questo sistema può essere utilizzato per generare sequenze di nuovi leganti in base a un insieme di proprietà funzionali desiderate, come il legame con un bersaglio specifico
Ingegneria inversa
"Con BindCraft, facciamo reverse engineering utilizzando la rete di predizione della struttura proteica fin dall’inizio per generare nuovi leganti che abbiano le proprietà che stiamo cercando", spiega il dottorando Christian Schellhaas.Concentrandosi su un numero ridotto di progetti di leganti, piuttosto che sullo screening high-throughput di vaste librerie di candidati, BindCraft rende la progettazione di proteine più efficiente e accessibile. I risultati della collaborazione tra scienziati svizzeri, statunitensi e olandesi sono stati pubblicati su Nature .
Per il suo studio, il team ha convalidato i leganti progettati per interagire con una dozzina di molecole biotecnologiche e terapeutiche. In particolare, ha lavorato sui virus adeno-associati (AAV), utilizzati per veicolare geni terapeutici nelle cellule bersaglio, sulla nucleasi CRISPR-Cas9, sfruttata nelle applicazioni di editing del genoma, e su alcuni allergeni comuni. Nel complesso, gli esperimenti hanno dimostrato che i leganti del team si sono legati ai loro bersagli con un tasso di successo medio del 46%, offrendo il potenziale per un maggiore controllo terapeutico
Puntare sulla qualità piuttosto che sulla quantità
"Per quanto riguarda gli AAV, l’idea è di utilizzare questi nuovi leganti per consentire la distribuzione dei geni solo a cellule e tessuti specifici, riducendo al minimo il rischio di potenziali effetti collaterali. Nel caso della nucleasi CRISPR-Cas9, i nostri leganti possono bloccare la sua attività di editing del genoma e impedirle di agire quando e dove non dovrebbe", spiega Martin Pacesa, autore principale e ricercatore dell’LPDI.Lo scorso autunno, una prima versione di BindCraft in forma di pre-pubblicazione è stata rapidamente adottata dalla comunità dei biologi, con richieste di modifiche e funzionalità aggiuntive.
"Siamo rimasti sorpresi dalla rapidità con cui il nostro strumento è stato adottato. È già utilizzato nell’industria. Le richieste degli utenti ci hanno incoraggiato a continuare a sviluppare il nostro metodo. Stiamo già lavorando per adattare BindCraft a molecole più piccole di interesse terapeutico, come i peptidi", aggiunge Martin Pacesa
Riferimenti
Pacesa, M., Nickel, L., Schellhaas, C. et al. Progettazione one-shot di leganti proteici funzionali con BindCraft. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09429-6Illustrazione di un legante (rosa) che interagisce con la sua proteina bersaglio (verde). 2025 LPDI EPFL CC BY SA
