Gli scienziati dell’EPFL hanno dimostrato che attivando brevemente tre geni "riprogrammatori" in un piccolo e specifico gruppo di neuroni si migliorano le facoltà di memoria e di apprendimento di topi anziani e di modelli di topo del morbo di Alzheimer a livelli paragonabili a quelli di animali giovani e sani.
Il declino della memoria associato all’età e alle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer è spesso considerato irreversibile. Tuttavia, il cervello non è un organo fisso: i neuroni regolano costantemente la forza delle loro connessioni, una proprietà nota come "plasticità sinaptica", che costituisce la base dell’apprendimento e della memoria.
Tuttavia, l’invecchiamento e la malattia di Alzheimer interrompono molti dei processi cellulari che supportano la plasticità sinaptica. Una domanda chiave è quindi se - e come - sia possibile aiutare le cellule colpite a mantenere questa plasticità.
Si ritiene che i ricordi siano basati su piccoli gruppi di neuroni chiamati "engrammi". Essi vengono attivati durante l’apprendimento e poi riattivati durante il richiamo (quando un ricordo viene rievocato), formando parte della "traccia di memoria" del cervello. Nei cervelli anziani e nei modelli animali della malattia di Alzheimer, questi engrammi possono funzionare male, causando problemi di richiamo della memoria.
Un team guidato da Johannes Gräff del Brain Mind Institute dell’EPFL ha studiato se il ringiovanimento di questi engrammi possa ripristinare la memoria quando il declino è già iniziato. In uno studio pubblicato sulla rivista Neuron, gli scienziati dimostrano che la "riprogrammazione parziale" di questi neuroni ha ripristinato le prestazioni della memoria in diversi modelli murini. Questo approccio si basa sull’attivazione breve e controllata di tre geni - Oct4, Sox2 e Klf4 - raggruppati sotto l’acronimo "OSK".
Lavori precedenti hanno dimostrato che l’espressione accuratamente temporizzata di questi fattori può ripristinare diverse caratteristiche cellulari legate all’età. In questo caso, il team ha indirizzato OSK specificamente ai neuroni engram attivati durante l’apprendimento, piuttosto che al cervello nel suo complesso.
Marcatura e controllo di OSK
Nei topi, i ricercatori hanno utilizzato vettori di terapia genica (virus adeno-associati), somministrati mediante iniezioni cerebrali molto precise. Hanno combinato due elementi: un sistema che consente di aggiungere un marcatore fluorescente ai neuroni attivati dall’apprendimento e una sorta di interruttore in grado di attivare brevemente i geni OSK per un periodo definito.
Questo approccio è stato applicato a regioni cerebrali note per supportare diversi tipi di memoria: il giro dentato dell’ippocampo, essenziale per l’apprendimento e il ricordo recente, e la corteccia prefrontale mediale, che contribuisce alla memoria a lungo termine due settimane dopo.
Ritorno alla gioventù
Una breve attivazione dei geni OSK nei neuroni engram dell’ippocampo legati all’apprendimento ha ripristinato la memoria dei topi anziani, riportando le prestazioni a livelli paragonabili a quelli dei topi giovani. Gli scienziati hanno applicato la stessa strategia agli engrammi della corteccia prefrontale, rendendo possibile il recupero di ricordi lontani formatisi diverse settimane prima.
I neuroni riprogrammati hanno anche mostrato segni di una migliore salute cellulare. Hanno mantenuto la loro identità neuronale pur mostrando caratteristiche molecolari associate a uno stato più giovane, in particolare cambiamenti nella struttura nucleare legati all’età.
Il team ha poi testato questo approccio su modelli murini della malattia di Alzheimer. Durante un compito di apprendimento spaziale, i topi mostravano una navigazione inefficiente e strategie di memoria compromesse. La riprogrammazione degli engrammi nel giro dentato ha migliorato le strategie di apprendimento durante l’addestramento, mentre l’intervento sugli engrammi nella corteccia prefrontale ha ripristinato la memoria spaziale a lungo termine.
Ulteriori analisi hanno rivelato che alcune alterazioni associate alla malattia di Alzheimer - che riguardano l’attività genetica ed elettrica dei neuroni engrammatici - sono state parzialmente invertite dall’attivazione dei geni OSK.
Una prova di concetto
Questo studio dimostra che è possibile ripristinare la funzione di un gruppo specifico di neuroni legati alla memoria per migliorare le prestazioni della memoria, anche dopo l’inizio del declino cognitivo. Limitando l’espressione dei geni OSK a un piccolo numero di neuroni per un periodo di tempo molto breve, questo approccio consente di ottenere effetti benefici sulla memoria riducendo il rischio di interrompere le funzioni cellulari.
RiferimentiGabriel Berdugo-Vega, Cesar Sierra, Simone Astori, Veronika Calati, Jules Orsat, Marianne Julie Scoglio, Carmen Sandi, Johannes Gräff. Ringiovanimento cognitivo attraverso la riprogrammazione parziale delle cellule engram. Neuron 10 febbraio 2026. DOI: 10.1016/j.neuron.2025.11.028
