Une nouvelle molécule combine les points forts de deux outils d’immunothérapie. Des chercheurs de l’Université de Bâle et de l’Hôpital universitaire de Bâle montrent qu’elle neutralise le signal "ne pas attaquer" des cellules cancéreuses et incite les cellules immunitaires de l’environnement tumoral à attaquer de manière ciblée. Cette molécule pourrait donc être à la base de thérapies anticancéreuses plus efficaces avec moins d’effets secondaires.
Les chances de Linda Taylor étaient minces. Lorsque cette femme de 33 ans a reçu le diagnostic de cancer de la peau, la maladie était déjà bien avancée. Au début des années 1980, cela signifiait un pronostic défavorable. Elle a eu la chance de rencontrer le Dr Stephen Rosenberg qui, au National Cancer Institute américain de Bethesda, Maryland, voulait utiliser le système immunitaire pour lutter contre les tumeurs. En 1984, Taylor est entrée dans l’histoire de la médecine comme la première patiente à avoir pu être guérie durablement par une immunothérapie.
La thérapie était basée sur la substance de signalisation interleukine-2 (IL-2), qui a été la première immunothérapie autorisée par l’autorité américaine des médicaments (FDA) suite au traitement réussi d’autres patients. L’IL-2 active différentes cellules immunitaires qui attaquent ensuite les cellules tumorales et les éliminent.
Moins d’effets secondaires, plus d’efficacité
Bien que l’IL-2 ait ainsi marqué un tournant dans le traitement du cancer, la thérapie comporte également des problèmes : elle peut entraîner de graves effets secondaires. Et elle s’adresse à toute une palette de cellules immunitaires, dont les cellules T dites régulatrices, qui atténuent l’attaque du système immunitaire contre la tumeur au lieu de la renforcer. Les chercheurs ont donc récemment développé des variantes de l’IL-2 qui activent de manière plus ciblée les cellules immunitaires qui attaquent la tumeur.
Des développements récents vont encore plus loin. Une équipe de recherche dirigée par Alfred Zippelius de l’Université de Bâle et de l’Hôpital universitaire de Bâle fait état dans la revue spécialisée ’Science Translational Medicine’ de résultats prometteurs avec une protéine de fusion composée d’une variante d’IL-2 (IL-2v) et d’un anticorps qui reconnaît et se lie à la protéine PD-1. Celle-ci est présente en grand nombre à la surface des cellules immunitaires dans l’environnement direct des tumeurs. La protéine de fusion a été développée et mise à disposition par l’entreprise pharmaceutique Roche.
Lever le blocage et activer
La fusion des deux composants, l’anticorps PD-1 et l’IL-2v, présente deux avantages : D’une part, l’anticorps PD-1 amène l’IL-2v exactement là où elle doit agir et inciter les cellules immunitaires à attaquer la tumeur. D’autre part, l’anticorps PD-1 a lui-même un effet et est déjà utilisé dans le cadre d’immunothérapies. En effet, les cellules cancéreuses chuchotent aux cellules immunitaires de ne pas les attaquer via la protéine PD-1. Si l’on bloque ce site de réception avec l’anticorps, les cellules immunitaires n’écoutent pratiquement plus la tumeur et l’attaquent.
la tumeur inhibe normalement le système immunitaire, mais la molécule de fusion lève cette inhibition et active en plus les cellules immunitaires", résume le Dr Clara Serger, l’une des deux co-auteures de l’étude.
Grâce à différents essais en laboratoire avec des cellules cancéreuses et immunitaires de patients atteints d’un cancer du poumon, les chercheurs du Département de biomédecine ont pu montrer que la molécule de fusion active surtout les cellules immunitaires qui éliminent les cellules dégénérées. Les cellules T régulatrices, qui inhibent le système immunitaire, ne sont toutefois pas activées. La protéine de fusion a également permis de réactiver un groupe de cellules immunitaires épuisées qui s’étaient affaiblies en raison de l’activation permanente.
Avec leurs résultats, les chercheurs espèrent clarifier le mode d’action de la molécule de fusion et poser ainsi les bases de nouvelles optimisations. La molécule elle-même est actuellement testée dans le cadre d’une étude clinique de phase I par l’entreprise pharmaceutique Roche.
Publication originale
Irene Fusi, Clara Serger et al.
La cis-delivery ciblée par PD1 d’un variant d’IL-2 induit une réponse cellulaire T antitumorale multifacette dans le cancer du poumon humain
Science Translational Medicine (2025), doi : 10.1126/scitranslmed.adr3718
