Collectionneur de cas non résolus

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Dans sa consultation pour les troubles immunitaires rares, l’immunologue Mike Recher voit une multitude de problèmes de santé différents. Pour en trouver la cause, il faut d’une part de la technologie et d’autre part une réflexion globale.

Lorsque l’un des rouages de la machinerie du système immunitaire se grippe, l’éventail des symptômes possibles est gigantesque - du psoriasis sévère aux diarrhées chroniques en passant par des infections fréquentes. Cela rend le diagnostic difficile. Ce n’est que lorsque les traitements standard n’aident pas un patient et que le médecin traitant a le bon flair que la personne concernée arrive éventuellement à la consultation pour les troubles immunitaires rares à Bâle.

Depuis une dizaine d’années, Mike Recher, de l’Université de Bâle, recueille dans ce cadre les cas particuliers et a entre-temps constitué une cohorte de plus de 500 patients, qui reflète la diversité des problèmes de santé.

Un bilan sanguin immunitaire suspect

Recher a notamment trouvé un allié dans la recherche des causes en la personne du dermatologue Alexander Navarini, également chercheur à l’Université de Bâle. Leur fascination pour l’immunologie les a conduits tous deux, il y a une vingtaine d’années, dans le laboratoire de Rolf Zinkernagel à l’hôpital universitaire de Zurich, qui a reçu le prix Nobel de médecine pour ses recherches sur la défense contre les virus. Aujourd’hui encore, Recher et Navarini travaillent ensemble, par exemple lorsqu’un trouble immunitaire pourrait se cacher derrière une maladie de la peau.

Si nous avons par exemple une personne qui souffre régulièrement d’inflammations dues à des levures ou qui n’arrive pas à se débarrasser de verrues virales sur la peau, on peut soupçonner le système immunitaire", explique Navarini. Si, lors d’examens complémentaires, la répartition des cellules immunitaires dans le sang est anormale, il vaut la peine d’approfondir l’hypothèse.

C’est là que la technologie entre en jeu : grâce au séquençage de l’ADN, aux analyses assistées par ordinateur et aux grandes banques de données génétiques, les chercheurs peuvent identifier les modifications du patrimoine génétique qui pourraient entraver le fonctionnement du système immunitaire. L’attention se porte en particulier sur les gènes dont le lien avec les fonctions immunitaires est connu ; et dans ces gènes, sur les mutations qui modifient le plan de construction des protéines.

Une fois qu’une telle modification génétique est découverte, diverses expériences sont menées sur des cultures cellulaires - d’une part avec des cellules immunitaires isolées du sang du patient ou de la patiente, d’autre part avec des lignées cellulaires modèles auxquelles les chercheurs implantent la même mutation. Ainsi, les scientifiques de l’équipe bâloise peuvent finalement déterminer si la modification génétique trouvée est effectivement pertinente pour les fonctions immunitaires.

Des thérapies ciblées

L’effort en vaut la peine : dans un quart à un tiers des cas inexpliqués que les médecins de famille de toute la Suisse adressent à la consultation spécialisée de Mike Recher à l’Hôpital universitaire de Bâle, lui et son équipe peuvent identifier la mutation - et souvent, ce n’est qu’ainsi qu’ils peuvent recommander une thérapie ciblée.

C’est ce qui s’est passé dans l’un des premiers cas sur lesquels l’équipe de Bâle s’est penchée : un homme adulte a souffert de fortes diarrhées pendant dix ans, sans que l’on ait pu déceler d’agents pathogènes dans son intestin. Un échantillon de tissu de sa paroi intestinale a toutefois montré qu’un nombre inhabituellement élevé de cellules T s’y étaient accumulées dans le cadre d’une réaction inflammatoire. Un traitement standard à la cortisone pour supprimer l’inflammation de la paroi intestinale n’a apporté aucune amélioration.

Des analyses d’ADN, effectuées par Alexander Navarini, et une réflexion globale ont finalement conduit les chercheurs autour de Recher à la racine du problème : un régulateur des cellules T, qui freine normalement leur activité, ne fonctionnait pas correctement.

Ce régulateur joue également un rôle dans les immunothérapies contre le cancer : on souhaite ici que les cellules T puissent attaquer efficacement une tumeur. C’est pourquoi on désactive le régulateur autant que possible à l’aide de médicaments. Effet secondaire : une ’hyperactivité’ des cellules T dans l’intestin et, par conséquent, des diarrhées. Comme chez le patient souffrant de diarrhée chronique.

Finalement, le patient a reçu un traitement ciblé par anticorps qui a éliminé spécifiquement les cellules T présentes dans la paroi intestinale. Sa digestion s’est normalisée.

Déclencheur : inconnu.

Cet exemple illustre un autre aspect de la gestion des maladies rares : On pense généralement que les déficits immunitaires congénitaux doivent se manifester dans l’enfance", explique Recher. La raison pour laquelle il en est ainsi, et pourquoi une mutation n’entraîne jamais de problèmes chez certains porteurs, est l’un des grands mystères des maladies héréditaires. Le ’déclencheur’ est inconnu.

Il se peut que des facteurs externes soient en cause, comme une infection contre laquelle le système immunitaire doit lutter, une blessure ou un contact avec des facteurs environnementaux nocifs. Les symptômes sont aussi variés que les facteurs déclenchants.

Recher, Navarini et leur équipe ne manqueront pas de travail de sitôt : Selon les chercheurs, la communauté médicale est de plus en plus consciente de la possibilité que de nombreux symptômes puissent être liés au système immunitaire. Et de nombreux médecins de famille auraient une intuition étonnamment bonne pour savoir quels cas ils devraient adresser à la consultation spécialisée.

Dans une série d’articles en plusieurs parties entre la Journée internationale des maladies négligées (30 janvier) et la Journée des maladies rares (29 février), nous mettons en lumière les recherches menées à l’Université de Bâle pour améliorer la compréhension de ces maladies et faire avancer de nouvelles approches thérapeutiques.