La sindrome metabolica, o MetS, è una condizione caratterizzata da un gruppo di fattori di rischio: pressione alta, glicemia alta, colesterolo alto e grasso addominale. Questi fattori aumentano il rischio di sviluppare malattie cardiache, diabete di tipo 2 e altri gravi problemi di salute.
Studi precedenti hanno dimostrato che la genetica e lo stile di vita sono le cause principali della MetS. Tuttavia, gli studi sull’uomo non sono riusciti a determinare le esatte cause genetiche della malattia e le loro interazioni con l’ambiente - le differenze nella dieta e nello stile di vita sono impossibili da controllare.
Gli scienziati guidati da Johan Auwerx, professore del Laboratorio di Fisiologia Integrativa e dei Sistemi dell’EPFL, hanno affrontato questo problema stabilendo un punteggio di salute metabolica (MHS) basato su parametri clinici utilizzando un tipo di topo chiamato "BXD" come popolazione genetica di riferimento. Questi topi sono geneticamente diversi, come gli esseri umani, il che li rende un modello ideale per studiare l’influenza della genetica sulla salute. Gli scienziati hanno esplorato i determinanti genetici della DFS nei topi e hanno convalidato i loro risultati utilizzando i dati umani della UK Biobank. Lo studio è pubblicato sulla rivista Cell Systems.
I ricercatori hanno alimentato 49 diversi ceppi di topi BXD con una dieta standard o con una dieta ad alto contenuto di grassi da 8 settimane a 29 settimane di età. Hanno poi misurato cinque indicatori chiave della salute: percentuale di grasso corporeo, glicemia a digiuno, trigliceridi, colesterolo totale e livelli di insulina a digiuno. Da queste misurazioni, hanno stabilito un punteggio di salute metabolica (MHS); un punteggio elevato indica una migliore salute metabolica.
Hanno quindi utilizzato tecniche avanzate di mappatura genetica (mappatura quantitativa dei locus) per individuare regioni specifiche del DNA dei topi associate alla DFS. Inoltre, hanno analizzato l’espressione genica del fegato e i profili lipidici del plasma per scoprire le firme molecolari associate alla DFS. Infine, hanno esaminato l’attività genica nel fegato dei topi e analizzato il loro sangue per determinare il funzionamento del loro metabolismo a livello molecolare.
Lo studio ha anche identificato due regioni genetiche associate alla DFS sui cromosomi 7 e 8, legate alla salute metabolica in funzione della dieta. Questi risultati sono stati coerenti anche quando sono stati testati su gruppi diversi di topi, rafforzando l’influenza genetica sulla salute metabolica. Lo studio ha identificato due geni candidati, TNKS e MCPH1, che sono stati associati a caratteristiche metaboliche anche in serie di dati umani provenienti dalla UK Biobank e da altre coorti.
I ricercatori hanno anche scoperto che una buona salute metabolica è associata a una migliore gestione del colesterolo e degli acidi grassi, nonché a una minore attività di alcune risposte cellulari allo stress e ai processi di immagazzinamento dei grassi.
Più specificamente, una migliore salute metabolica (DFS più elevata) è legata a una riduzione del colesterolo e del metabolismo degli acidi grassi, a una riduzione della segnalazione mTORC1 (mTORC1 è un complesso proteico che regola la crescita e il metabolismo delle cellule rispondendo alle sostanze nutritive e ai livelli di energia), a una riduzione della risposta alle proteine dispiegate (una risposta cellulare allo stress che assicura che le proteine siano funzionali e correttamente ripiegate) e all’adipogenesi (formazione di cellule grasse).livelli energetici), la riduzione della risposta alle proteine dispiegate (una risposta cellulare allo stress che assicura la funzionalità e il corretto ripiegamento delle proteine) e l’adipogenesi (formazione di cellule grasse) nel fegato.
I risultati evidenziano le potenziali vie che potrebbero essere prese di mira per interventi terapeutici e sottolineano l’importanza della genetica nella salute metabolica. Lo studio fornisce un modello robusto per lo studio delle interazioni tra geni e ambiente, mentre l’identificazione di TNKS e MCPH1 come regolatori chiave offre nuove possibilità per la comprensione e la potenziale mitigazione delle malattie metaboliche.
Trasponendo questi risultati dai topi all’uomo, lo studio apre la strada ad approcci personalizzati alla gestione e alla prevenzione della SMet.
