Das metabolische Syndrom (MTS) ist ein Gesundheitszustand, der durch eine Reihe von Risikofaktoren gekennzeichnet ist: Bluthochdruck, hoher Blutzucker, hoher Cholesterinspiegel und Bauchfett. Diese Faktoren erhöhen das Risiko, an einer Herzerkrankung, Typ-2-Diabetes und anderen schweren Gesundheitsproblemen zu erkranken.
Frühere Studien haben gezeigt, dass die Genetik und der Lebensstil die Hauptursachen für FMS sind. Studien am Menschen waren jedoch nicht in der Lage, die genauen genetischen Ursachen der Krankheit und ihre Wechselwirkungen mit der Umwelt zu bestimmen - Unterschiede in der Ernährung und im Lebensstil lassen sich nicht kontrollieren.
Wissenschaftler unter der Leitung von Johan Auwerx, Professor am Labor für integrative und systemische Physiologie der EPFL, haben sich mit diesem Problem befasst. Sie erstellten einen Metabolic Health Score (MHS), der auf klinischen Parametern beruht, indem sie einen Typ von Mäusen namens "BXD" als genetische Referenzpopulation verwendeten. Diese Mäuse sind wie Menschen genetisch vielfältig, was sie zu einem idealen Modell macht, um den Einfluss der Genetik auf die Gesundheit zu untersuchen. Die Wissenschaftler erforschten also die genetischen Determinanten von SSM bei Mäusen und validierten ihre Ergebnisse mithilfe von Humandaten aus der UK Biobank. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Cell Systems veröffentlicht.
Die Forscherinnen und Forscher fütterten 49 verschiedene Stämme von BXD-Mäusen im Alter von 8 Wochen bis 29 Wochen entweder mit einer Standarddiät oder einer fettreichen Diät. Anschließend maßen sie fünf wichtige Gesundheitsindikatoren: Körperfettanteil, Nüchternblutzucker, Triglyceride, Gesamtcholesterin und Nüchterninsulinspiegel. Aus diesen Messungen erstellten sie einen Metabolic Health Score (MHS), wobei ein hoher Wert auf eine bessere Stoffwechselgesundheit hinweist.
Anschließend nutzten sie fortgeschrittene Techniken der genetischen Kartierung (Quantitative Locus Mapping), um spezifische Regionen in der DNA der Mäuse zu finden, die mit SSM assoziiert waren. Außerdem analysierten sie die Genexpression in der Leber und die Lipidprofile im Plasma, um molekulare Signaturen zu entdecken, die mit SSM assoziiert sind. Schließlich untersuchten sie die Genaktivität in der Leber der Mäuse und analysierten ihr Blut, um festzustellen, wie ihr Stoffwechsel auf molekularer Ebene funktioniert.
Die Studie ergab auch zwei mit SSM assoziierte genetische Regionen auf den Chromosomen 7 und 8, die mit der Stoffwechselgesundheit in Abhängigkeit von der Ernährung in Verbindung stehen. Diese Ergebnisse waren auch bei Tests mit verschiedenen Mausgruppen konsistent, was den genetischen Einfluss auf die metabolische Gesundheit verstärkt. Die Studie ermittelte zwei Kandidatengene, TNKS und MCPH1, die auch in Humandatensätzen aus der UK Biobank und anderen Kohorten mit metabolischen Merkmalen in Verbindung gebracht wurden.
Die Forscher fanden außerdem heraus, dass eine gute Stoffwechselgesundheit mit einem besseren Cholesterin- und Fettsäuremanagement sowie einer geringeren Aktivität bei bestimmten zellulären Stressreaktionen und Fettspeicherprozessen einhergeht.
Im Einzelnen wird eine bessere Stoffwechselgesundheit (ein höherer SSM) mit einem niedrigeren Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsel, einer geringeren mTORC1-Signalisierung (mTORC1 ist ein Proteinkomplex, der das Zellwachstum und den Stoffwechsel reguliert, indem er auf Nährstoffe und das Energieniveau reagiert) und einer geringeren Energieproduktion in Verbindung gebracht.(eine zelluläre Stressreaktion, die sicherstellt, dass die Proteine funktionstüchtig und richtig gefaltet sind) und Adipogenese (Bildung von Fettzellen) in der Leber.
Die Ergebnisse weisen auf potenzielle Pfade hin, die für therapeutische Interventionen ins Visier genommen werden könnten, und unterstreichen die Bedeutung der Genetik für die metabolische Gesundheit. Die Studie liefert ein solides Modell für die Untersuchung von Gen-Umwelt-Interaktionen, während die Identifizierung von TNKS und MCPH1 als Schlüsselregulatoren neue Möglichkeiten für das Verständnis und die potenzielle Linderung von Stoffwechselerkrankungen eröffnet.
Durch die Übertragung dieser Ergebnisse von der Maus auf den Menschen ebnet die Studie den Weg für personalisierte Ansätze zum Umgang mit und zur Prävention von SMet.
