Uno studio dell’Università di Ginevra e del Weizmann Institute rivela come alcune proteine vengano assemblate appena sintetizzate, per garantirne la stabilità e l’efficienza.
Le proteine, pilastri delle funzioni cellulari, spesso si assemblano in "complessi" per svolgere le loro funzioni. Uno studio condotto dall’Università di Ginevra e dal Weizmann Institute, in collaborazione con il Technion, rivela perché, in alcuni casi, questo assemblaggio inizia non appena le proteine vengono prodotte. Queste prime interazioni coinvolgono proteine la cui stabilità dipende dall’associazione con un partner. Assomigliano a una coppia in cui ogni partner sostiene l’altro. Questo modello apre la strada a nuove strategie per comprendere e correggere gli errori di assemblaggio, che spesso sono alla base di gravi patologie come i disturbi neurodegenerativi e alcuni tipi di cancro. Per saperne di più su questo lavoro, consultare la rivista Cell.
Le roteine sono grandi molecole costituite da una catena più o meno lunga di amminoacidi. Sono prodotte da un "macchinario" cellulare - il ribosoma - che legge le istruzioni trasportate dagli RNA messaggeri. Una volta formata la proteina, le interazioni tra gli aminoacidi costringono la catena a ripiegarsi su se stessa e ad adottare la propria struttura. Mentre alcune proteine funzionano in modo indipendente, molte devono assemblarsi in complessi con altre proteine per svolgere il loro ruolo.
Se queste proteine non sono in grado di trovare il loro partner, ciò può portare a disfunzioni e patologie cellulari.
La formazione di questi complessi è un processo delicato. Se le proteine non riescono a trovare i loro partner o si ripiegano in modo errato, ciò può portare a disfunzioni cellulari e patologie come il morbo di Alzheimer o alcuni tipi di cancro. Fino a poco tempo fa, gli scienziati pensavano che le proteine formassero complessi solo dopo essere state completamente sintetizzate (assemblaggio post-traduzionale), ma uno studio recente ha dimostrato che l’assemblaggio tra proteine nascenti - assemblaggio co-traduzionale - è molto diffuso. Questo studio ha elencato migliaia di proteine coinvolte, ma non è riuscito a identificare le coppie di proteine formate o le firme molecolari alla base del loro riconoscimento precoce.
Migliaia di strutture proteiche analizzate
Il gruppo guidato da Emmanuel Levy, professore ordinario presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’Università di Ginevra - già professore al Weizmann Institute - in collaborazione con il gruppo del Prof. Ayala Shiber del Technion, è interessato ai principi fondamentali che regolano l’auto-organizzazione delle proteine.
In altre parole, gli scienziati stanno cercando di identificare le leggi generali del loro assemblaggio. Per questo studio, il team ha analizzato un elenco di proteine coinvolte nell’assemblaggio co-traslazionale. Confrontando le loro strutture con quelle delle proteine che si assemblano dopo la traduzione, sono riusciti a stabilire le differenze fondamentali tra questi due meccanismi.
Grazie alle nostre analisi bioinformatiche, abbiamo capito che le proteine che si associano al loro partner mentre vengono prodotte sono quelle la cui struttura non è stabile quando sono da sole. Queste proteine dipendono dal loro partner perché vengono rapidamente degradate se non sono associate in complessi non appena vengono prodotte", spiega Saurav Mallik, ricercatore del Weizmann Institute e co-autore dello studio.
Un modello predittivo
Utilizzando questo approccio, abbiamo sviluppato un modello basato su dati strutturali noti sperimentalmente, integrati da dati previsti con il software di intelligenza artificiale AlphaFold. Sulla base della struttura di un complesso, siamo stati in grado di prevedere l’assemblaggio co-traslazionale delle proteine associate", continuano Johannes Venezian e Arseniy Lobov, ricercatori rispettivamente del Technion e del Weizmann Institute, co-first authors dello studio. In particolare, gli scienziati hanno scoperto che, in queste proteine in costruzione, i siti di legame sono esposti all’inizio del processo di sintesi per consentire alla proteina di attaccarsi al suo partner poco dopo essere uscita dal ribosoma.
Queste previsioni sono state convalidate utilizzando dati sperimentali mirati su diverse proteine. Questi risultati aprono la strada a una migliore comprensione delle modalità di assemblaggio delle proteine nelle cellule. Evidenziano l’impatto globale della struttura delle proteine sulla regolazione della loro produzione", spiega Emmanuel Levy. Molte malattie, tra cui i disturbi neurodegenerativi e alcuni tipi di cancro, sono legate a proteine mal ripiegate o a complessi difettosi. Comprendendo le regole dell’assemblaggio co-traslazionale, gli scienziati potrebbero sviluppare strategie per prevenire questi errori e progettare nuovi approcci terapeutici per correggerli.
