Eine Studie der Universität Genf und des Weizmann-Instituts enthüllt, wie sich bestimmte Proteine bereits bei ihrer Synthese zusammenfügen, um ihre Stabilität und Effizienz zu gewährleisten.
Proteine sind die Grundpfeiler der Zellfunktion und werden oft zu "Komplexen" zusammengebaut, um ihre Funktionen zu erfüllen. Eine Studie der Universität Genf und des Weizmann-Instituts in Zusammenarbeit mit dem Technion zeigt, warum dieser Zusammenbau in manchen Fällen bereits bei der Herstellung der Proteine beginnt. Diese frühen Interaktionen betreffen Proteine, deren Stabilität von ihrer Verbindung mit einem Partner abhängt. Sie ähneln einem Paar, bei dem jeder Partner den anderen unterstützt. Dieses Modell ebnet den Weg für neue Strategien zum Verständnis und zur Korrektur von Assemblierungsfehlern, die häufig die Ursache für schwere Krankheiten wie neurodegenerative Störungen und bestimmte Krebsarten sind. Die Arbeit ist in der Fachzeitschrift Cell zu finden.
Proteine sind große Moleküle, die aus einer mehr oder weniger langen Kette von Aminosäuren bestehen. Sie werden von einer zellulären "Maschinerie" - dem Ribosom - hergestellt, das die Anweisungen der Boten-RNAs liest. Sobald das Protein gebildet ist, zwingen die Wechselwirkungen zwischen den Aminosäuren die Kette dazu, sich in sich selbst zu falten und eine eigene Struktur anzunehmen. Während einige Proteine unabhängig voneinander funktionieren, müssen sich viele zu Komplexen mit anderen Proteinen zusammenschließen, um ihre Aufgaben zu erfüllen.
Wenn diese Proteine ihren Partner nicht finden können, kann dies zu zellulären Fehlfunktionen und Erkrankungen führen.
Die Bildung dieser Komplexe ist ein heikler Prozess. Wenn die Proteine ihre Partner nicht finden oder sich falsch falten, kann dies zu Zellfunktionsstörungen und Krankheiten wie Alzheimer oder bestimmten Krebsarten führen. Bis vor kurzem glaubten Wissenschaftler, dass Proteine nur dann Komplexe bilden, wenn sie vollständig synthetisiert wurden (posttranslationale Assemblierung).Eine kürzlich durchgeführte Studie hat jedoch gezeigt, dass die Assemblierung zwischen entstehenden Proteinen - die ko-translationale Assemblierung - sehr weit verbreitet ist. Diese Studie hatte Tausende von betroffenen Proteinen aufgelistet, ohne jedoch die so gebildeten Proteinpaare oder die molekularen Signaturen, die ihrer frühen Erkennung zugrunde liegen, zu identifizieren.
Tausende von Proteinstrukturen analysiert
Die Gruppe unter der Leitung von Emmanuel Levy, ordentlicher Professor am Departement für Molekular- und Zellbiologie der naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf - zuvor Professor am Weizmann-Institut - in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Ayala Shiber am Technion beschäftigt sich mit den grundlegenden Prinzipien, die die Selbstorganisation von Proteinen regeln.
Mit anderen Worten: Diese Wissenschaftler versuchen, die allgemeinen Gesetze ihrer Assemblierung zu identifizieren. Für ihre Studie analysierte das Team eine Liste von Proteinen, die an der co-translationalen Assemblierung beteiligt sind. Durch den Vergleich ihrer Strukturen mit denen der Proteine, die sich nach der Translation zusammensetzen, konnte es grundlegende Unterschiede zwischen diesen beiden Mechanismen feststellen.
’Durch unsere bioinformatischen Analysen haben wir verstanden, dass Proteine, die sich schon während der Herstellung mit ihrem Partner verbinden, solche sind, deren Struktur nicht stabil ist, wenn sie alleine sind. Diese Proteine sind von ihrem Partner abhängig, da sie schnell abgebaut werden, wenn sie nicht gleich bei der Herstellung zu Komplexen verbunden werden’, erklärt Saurav Mallik, Forscher am Weizmann-Institut und Co-Erstautor der Studie.
Ein prädiktives Modell
Mit diesem Ansatz haben wir ein Modell entwickelt, das auf den experimentell bekannten Strukturdaten basiert und mit den über die AlphaFold-Software für künstliche Intelligenz vorhergesagten Daten ergänzt wurde. Auf der Grundlage der Struktur eines Komplexes konnten wir den posttranslationalen Koou-Zusammenbau der assoziierten Proteine vorhersagen’, so Johannes Venezian und Arseniy Lobov, Forscher am Technion bzw. am Weizmann Institut und Co-Erstautoren der Studie. Die Wissenschaftler fanden insbesondere heraus, dass in diesen unfertigen Proteinen die Bindungsstellen bereits zu Beginn des Syntheseprozesses freigelegt werden, damit sich das Protein kurz nach seinem Auftauchen aus dem Ribosom an seinen Partner anheften kann.
Diese Vorhersagen wurden mit Hilfe gezielter experimenteller Daten zu mehreren Proteinen validiert. Diese Ergebnisse ebnen den Weg für ein besseres Verständnis des Aufbaus von Proteinen in den Zellen. Sie verdeutlichen den globalen Einfluss der Proteinstruktur auf die Regulierung der Proteinherstellung’, freut sich Emmanuel Levy. Viele Krankheiten, einschließlich neurodegenerativer Störungen und einiger Krebsarten, stehen mit falsch gefalteten Proteinen oder fehlerhaften Komplexen in Zusammenhang. Wenn Wissenschaftler die Regeln der co-translationalen Assemblierung verstehen, könnten sie Strategien entwickeln, um diese Fehler zu verhindern, und neue therapeutische Ansätze zu ihrer Korrektur entwerfen.
