Diabetes: Wenn die zirkadianen Rhythmen der Lipide aus dem Takt geraten

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Diabetes: Wenn die zirkadianen Rhythmen der Lipide aus dem Takt geraten

Ein Genfer Team zeigt, dass die Störung der zeitlichen Lipidprofile bei Typ-2-Diabetes die Membran der endokrinen Pankreaszellen versteift, was deren Funktion verändern würde.

Wie alle Lebewesen unterliegen auch die physiologischen Prozesse des Menschen dem Einfluss des zirkadianen Rhythmus. Die Störungen unserer inneren Uhren, die durch einen zunehmend unregelmäßigen Lebensstil verursacht werden, stehen in direktem Zusammenhang mit der explosionsartigen Zunahme von Typ-2-Diabetes. Wie funktioniert das? Ein Team der Universität Genf und des Universitätskrankenhauses Genf (HUG) lüftet einen Teil des Schleiers: Diese Störung beeinträchtigt den Lipidstoffwechsel der Zellen, die glukoseregulierende Hormone absondern. Sphingolipide und Phospholipide, Lipide, die sich in der Zellmembran befinden, scheinen besonders betroffen zu sein. Diese Veränderung der Lipidprofile führt dann zu einer Steifheit der Membran dieser Zellen. Diese Ergebnisse, die in der Zeitschrift PLOS Biology zu lesen sind, liefern einen weiteren Beweis für die Bedeutung des zirkadianen Rhythmus bei Stoffwechselstörungen.


Lipide haben eine Vielzahl von zellulären Funktionen. Als einer der Hauptbestandteile der Zellmembranen sind sie an den Signalwegen beteiligt, über die die Zellen untereinander und mit ihrer Umwelt kommunizieren. Wir wissen seit einiger Zeit, dass Störungen der zirkadianen Uhren eng mit Stoffwechselerkrankungen verbunden sind, wie zum Beispiel Typ-2-Diabetes, bei dem der Körper nicht mehr in der Lage ist, den Blutzuckerspiegel effektiv zu regulieren", erklärt Charna Dibner, Professorin an den Abteilungen für Chirurgie, Zellphysiologie und Stoffwechsel sowie an der Fakultät für Diabetesforschung des Universitätsspitals Zürich.am Fakultätszentrum für Diabetes der Medizinischen Fakultät der Universität Genf und Professorin in der Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie, Ernährung und therapeutische Patientenschulung am Universitätsspital Genf, die die Arbeit leitete. oeEs ist außerdem erwiesen, dass Lipide eine nicht zu vernachlässigende Rolle bei Stoffwechselstörungen spielen. Der Einfluss des zirkadianen Rhythmus auf die Lipidfunktionen war jedoch unbekannt.

Ein komplexes In-vitro-Modell der menschlichen molekularen Uhren

Die Langerhans-Inseln sind Klumpen, die aus verschiedenen Arten von endokrinen Zellen bestehen. Sie befinden sich in der Bauchspeicheldrüse und sind unter anderem für die Sekretion von Insulin und Glukagon, den Hormonen zur Regulierung des Blutzuckerspiegels, verantwortlich. Um zu verstehen, wie Lipide vom zirkadianen Rhythmus beeinflusst werden, analysierten die Wissenschaftler die Zeitprofile von mehr als 1000 Lipiden in menschlichen Pankreasinseln von Typ-2-Diabetikern und gesunden Personen.

Das Versuchsdesign, das wir verwendet haben, ist sehr komplex", erklärt Volodymyr Petrenko, Forscher in Charna Dibners Labor und Erstautor der Studie. Wenn man zum Beispiel einen Muskel untersucht, kann man jede Stunde eine Biopsie durchführen. Wenn es aber um innere Organe wie das Herz, die Leber oder die Bauchspeicheldrüse geht, wie hier, ist das natürlich unmöglich. Wir mussten also ein Modell für Störungen der molekularen Uhren in vitro mit menschlichen Pankreasinseln entwickeln.’

In einem lebenden Organismus orchestriert eine zentrale Uhr im Gehirn je nach äußeren Reizen die peripheren Uhren, die in den Zellen aller Organe vorhanden sind. Im Labor haben Wissenschaftler diese zentrale Uhr also künstlich ersetzt, um die Zellen zu resynchronisieren. In vitro behalten die Zellen zwar ihren eigenen Rhythmus bei, sind aber unkoordiniert. Unsere Arbeit zielt darauf ab, zu verstehen, wie die Rhythmen in einer mehrzelligen Population, die für das Funktionieren der endokrinen Bauchspeicheldrüse als Ganzes notwendig sind, den Fettstoffwechsel in den Zellen steuern", fügt Volodymyr Petrenko hinzu.

Versteifung der Membranen

Der Vergleich von Pankreasinseln von Menschen mit Typ-2-Diabetes und gesunden Menschen hat gezeigt, dass die Lipidprofile im Laufe des Tages viel stärker oszillieren als bisher angenommen. ’Und nicht nur die Lipidprofile der Pankreasinseln bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern unterscheiden sich, sondern auch die Art und Weise, wie sie im Laufe des Tages oszillieren.’

Außerdem beobachteten die Wissenschaftler eine besonders starke Veränderung des Zeitprofils von Phospho- und Sphingolipiden, zwei Lipidklassen, die die Hauptbestandteile der Zellmembranen sind. Neuere Arbeiten weisen auf einen Zusammenhang zwischen diesen Phospho- und Sphingolipiden und dem für Typ-2-Diabetes typischen Verlust der Fähigkeit zur Insulinproduktion hin", erklärt Charna Dibner. Unsere Studie geht in die gleiche Richtung: Wir haben beobachtet, dass Inselzellen mit gestörten Uhren eine Anhäufung von Phosphoet Sphingolipiden aufwiesen, die die Membran versteiften. Es könnte sein, dass dies die Fähigkeit der Zelle beeinträchtigt, Umweltsignale zu erkennen und somit Insulin auszuschütten, wenn es nötig ist.

Außerdem konnten die Wissenschaftler das Phänomen in gesunden Pankreaszellen nachvollziehen, indem sie deren zirkadiane Uhren künstlich störten. Die Studien werden fortgesetzt, um die Ursache und den genauen Mechanismus dieses Phänomens zu verstehen.

Den Lebensstil ändern?

Diese Arbeit stellt zum ersten Mal einen direkten Zusammenhang zwischen der Störung der zirkadianen Uhr und den typischen Lipidveränderungen bei Diabetikern her. Diese grundlegenden Forschungsdaten legen den Grundstein für die Forschung mit Patienten. So führt das Forschungsteam von Charna Dibner zwei angewandte Studien durch: Die erste Studie, die in Zusammenarbeit mit Ernährungsspezialisten des Universitätsklinikums Genf durchgeführt wird, untersucht die potenziellen Vorteile des intermittierenden Fastens im Rahmen der personalisierten Medizin unter Berücksichtigung des genauen zirkadianen Profils jedes Einzelnen. Die zweite Studie, die in Zusammenarbeit mit der Universität Maastricht in den Niederlanden durchgeführt wird, zielt darauf ab, Patienten mithilfe von Solarlampen zu resynchronisieren.

Referenz

Petrenko et al. (2022) Type 2 diabetes disrupts circadian orchestration of lipid metabolism and membrane fluidity in human pancreatic islets. PLoS Biol 20(8): e3001725


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