Un team di Ginevra dimostra che l’alterazione dei profili lipidici temporali nel diabete di tipo 2 irrigidisce la membrana delle cellule endocrine pancreatiche, modificandone la funzione.
Come tutti gli esseri viventi, i processi fisiologici umani sono influenzati dal ritmo circadiano. L’alterazione dei nostri orologi interni, dovuta a uno stile di vita sempre più squilibrato, è direttamente collegata all’esplosione dei casi di diabete di tipo 2. Con quale meccanismo? Un team dell’Università di Ginevra e degli Ospedali Universitari di Ginevra (HUG) sta sollevando parte del velo: questo disturbo altera il metabolismo dei lipidi nelle cellule che secernono gli ormoni che regolano il glucosio. Gli sfingolipidi e i fosfolipidi, lipidi situati sulla membrana cellulare, sembrano essere particolarmente colpiti. Questo cambiamento nei profili lipidici porta a una rigidità della membrana di queste cellule. Questi risultati, che saranno pubblicati sulla rivista PLOS Biology, forniscono ulteriori prove dell’importanza dei ritmi circadiani nei disturbi metabolici.
I lipidi svolgono una serie di funzioni cellulari. Essendo uno dei componenti principali delle membrane cellulari, sono coinvolti nelle vie di segnalazione attraverso le quali le cellule comunicano tra loro e con l’ambiente. Sappiamo da tempo che l’alterazione dell’orologio circadiano è strettamente legata alle malattie metaboliche, come il diabete di tipo 2, in cui l’organismo non è più in grado di regolare efficacemente i livelli di zucchero nel sangue", spiega Charna Dibner, docente presso i Dipartimenti di Chirurgia e Fisiologia cellulare e Metabolismo e presso il Centro di Facoltà per il Diabete dell’Università di Ginevra.Charna Dibner, professore presso i dipartimenti di chirurgia e di fisiologia cellulare e metabolismo e presso il Centro di diabetologia della Facoltà di medicina dell’Università di Ginevra, e professore presso il Dipartimento di endocrinologia, diabetologia, nutrizione ed educazione terapeutica dei pazienti dell’Ospedale universitario di Ginevra (HUG), che ha guidato questa ricerca, spiega. È inoltre accertato che i lipidi svolgono un ruolo significativo nei disturbi metabolici. Ma l’impatto dei ritmi circadiani sulle funzioni lipidiche era sconosciuto.
Un complesso modello in vitro di orologi molecolari umani
Le isole di Langerhans sono ammassi di diversi tipi di cellule endocrine. Situati nel pancreas, sono responsabili della secrezione di insulina e glucagone, gli ormoni che regolano la glicemia. Per capire come i lipidi siano influenzati dai ritmi circadiani, gli scienziati hanno analizzato i profili temporali di oltre 1000 lipidi nelle isole umane di persone con diabete di tipo 2 e di persone sane.
Il disegno sperimentale che abbiamo utilizzato è particolarmente complesso", spiega Volodymyr Petrenko, ricercatore del laboratorio di Charna Dibner e primo autore dello studio. Quando studiamo un muscolo, ad esempio, possiamo prelevare una biopsia ogni ora. Ma quando si tratta di organi interni come il cuore, il fegato o il pancreas, come in questo caso, ciò è ovviamente impossibile. Abbiamo quindi dovuto sviluppare un modello di orologi molecolari perturbati in vitro con isolette pancreatiche umane.
In un organismo vivente, un orologio centrale nel cervello orchestra gli orologi periferici nelle cellule di tutti gli organi in base agli stimoli esterni. In laboratorio, gli scienziati hanno quindi sostituito artificialmente questo orologio centrale per risincronizzare le cellule. In effetti, in vitro, le cellule mantengono ciascuna la propria ritmicità, ma senza coordinamento. Il nostro lavoro mira a capire come i ritmi esistenti in una popolazione multicellulare, necessari per il funzionamento del pancreas endocrino come entità, dirigano il metabolismo dei lipidi nelle cellule", aggiunge Volodymyr Petrenko.
Rigidificazione delle membrane
Il confronto tra le isole di persone con diabete di tipo 2 e quelle di persone sane ha mostrato che i profili lipidici oscillano durante il giorno molto più di quanto si pensasse in precedenza. Non solo i profili lipidici delle isole nei diabetici e nei non diabetici sono diversi, ma anche il modo in cui oscillano nel corso della giornata.
Inoltre, gli scienziati hanno osservato un cambiamento particolarmente significativo nel profilo temporale dei fosfolipidi e degli sfingolipidi, due classi di lipidi che sono i principali costituenti della membrana cellulare. Studi recenti hanno dimostrato un legame tra questi fosfo e sfingolipidi e la perdita della capacità di produrre insulina tipica del diabete di tipo 2", spiega Charna Dibner. Il nostro studio va nella stessa direzione: abbiamo osservato che le isole con orologi perturbati presentano un accumulo di sfingolipidi fosfati che irrigidiscono la membrana. Ciò può influire sulla capacità della cellula di rilevare i segnali ambientali e quindi di secernere insulina quando necessario.
Inoltre, gli scienziati sono stati in grado di riprodurre il fenomeno in cellule pancreatiche sane interrompendo artificialmente i loro orologi circadiani. Gli studi continueranno a comprendere l’esatta causa e il meccanismo di questo fenomeno.
Cambiare il proprio stile di vita?
Questo lavoro stabilisce per la prima volta un legame diretto tra l’alterazione dell’orologio circadiano e le alterazioni lipidiche tipiche dei diabetici. Questi dati della ricerca di base gettano le basi per la ricerca con i pazienti. Il team di ricerca di Charna Dibner sta conducendo due studi applicati: il primo, in collaborazione con gli specialisti della nutrizione dell’Ospedale Universitario di Ginevra, sta esplorando i potenziali benefici del digiuno intermittente dal punto di vista della medicina personalizzata, tenendo conto del preciso profilo circadiano di ogni individuo. Il secondo, in collaborazione con l’Università di Maastricht nei Paesi Bassi, mira a risincronizzare i pazienti con l’aiuto di lampade solari.
Riferimento
Petrenko et al (2022) Il diabete di tipo 2 altera l’orchestrazione circadiana del metabolismo lipidico e della fluidità di membrana nelle isole pancreatiche umane. PLoS Biol 20(8): e3001725
