Dendritische Zellen (DZ) stehen an vorderster Front des Immunsystems. Sie können Antigene wie Fragmente von Viren, Bakterien und Krebszellen einfangen und andere Immunzellen gegen diese invasiven Erreger richten. Dieser Prozess, der als "Antigenpräsentation" bezeichnet wird, führt häufig zur Aktivierung eines zweiten Immunzelltyps, der CD8-T-Zellen, die infizierte oder abnorm mutierte Zellen eliminieren können. CDs spielen also eine wichtige Rolle bei der Orchestrierung der Immunaktion gegen Krankheitserreger und Krebszellen.
Leider errichten Tumore oft Barrieren gegen das körpereigene Immunsystem und können so unkontrolliert wachsen. Dieser Rückschlag, der als "Immunsuppression" bezeichnet wird, kann die Hemmung von CDs und ihrer Fähigkeit, Tumorantigene an CD8-T-Zellen zu präsentieren, beinhalten.
Umgehung der Grenzen herkömmlicher Impfstoffe
In den letzten Jahrzehnten haben Forscher versucht, die tumorinduzierte Immunsuppression mit verschiedenen Strategien, den sogenannten Immuntherapien, zu überwinden, von denen einige zugelassene und wirksame Behandlungen für Patienten mit bestimmten Krebserkrankungen sind. Ein Ansatz besteht darin, CDs aus den Blutmonozyten (einer Art weißer Immunkörperchen) eines Krebspatienten zu erzeugen, sie im Labor einem Tumorderivat aus einer Tumorbiopsie auszusetzen (Antigenbeladungsschritt) und sie dann wieder in den Körper des Patienten einzuschleusen. Dieses Verfahren, das oft als "CD-Impfung" bezeichnet wird, soll die Präsentation von Tumorantigenen für CD8-T-Zellen deutlich verbessern.Dennoch haben CD-Impfstoffe in klinischen Studien gemischte Ergebnisse erzielt. Eine mögliche Einschränkung ist die Verwendung von CDs, die aus Monozyten gewonnen werden. Diesen Zellen fehlen einige wesentliche Eigenschaften der natürlichen CDs, wie z. B. Typ-I-CDs (cDC1), die eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von CD8-T-Zellen spielen. Ein weiterer potenzieller Mangel ist die Abhängigkeit dieser Impfstoffe vom Schritt der Antigenbeladung, bei dem vordefinierte Antigene verwendet werden, die möglicherweise nicht das gesamte Spektrum der in Krebszellen vorkommenden relevanten Antigene repräsentieren. Die Berücksichtigung der Einschränkungen der herkömmlichen CD-Impfstoffe könnte zu einer Verbesserung ihrer therapeutischen Wirksamkeit führen.
Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Michele De Palma, außerordentlicher Professor an der Fakultät für Biowissenschaften und Direktor des Agora-Krebsforschungszentrums , hat nun modifizierte CDs entwickelt, die sich in cDC1 umwandeln und die Antitumorimmunität stimulieren können, wenn sie auf tumorkranke Mäuse übertragen werden, und zwar ohne den Schritt der Antigenladung zu durchlaufen. Die Studie wurde in Nature Cancer veröffentlicht.
"Unsere Strategie verwendet nicht die aus Monozyten gewonnenen CDs, die in früheren Studien eingesetzt wurden, sondern beruht auf einer Population von CD-Vorläuferzellen, den sogenannten DCPs, die wir in vitro im Labor aus leicht verfügbaren Quellen wie Blut und Knochenmark herstellen können", erklärt Michele De Palma.
Bessere Ergebnisse
Die DCPs, die so konzipiert sind, dass sie zwei immunstimulierende Moleküle (IL-12 und FLT3L) exprimieren, konnten in verschiedenen Krebsmodellen wirksame Antitumor-Immunantworten auslösen, die die Ergebnisse anderer herkömmlicher CD-Formulierungen übertrafen. "Bemerkenswerterweise funktionierten die modifizierten DCPs auch ohne Antigenladung, was impliziert, dass sie potenziell gegen ein breites Spektrum menschlicher Krebsarten wirksam sein könnten, unabhängig von den Antigenen, die sie exprimieren."Die Fähigkeit der modifizierten DCPs, mehrere Komponenten des Immunsystems weitgehend zu binden, ohne sich auf CD8-T-Zellen zu beschränken, könnte ihre Wirksamkeit erklären. "Ein sehr vielversprechendes Ergebnis war die Fähigkeit der DCPs, die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei der Ausrottung von Hirntumoren bei Mäusen zu entblocken", sagt Professor Denis Migliorini, Leiter der Abteilung für Neuroonkologie an der Universität Genf und einer der Autoren der Studie. CAR-T-Zellen sind eine weitere Klasse von modifizierten Immunzellen, die bereits für die Behandlung bestimmter Tumore zugelassen sind, aber ihre Wirksamkeit bei Hirnkrebs war bisher begrenzt. "Unsere Idee ist es, DCPs mit CAR-T-Zellen bei Patienten mit unheilbarem Gehirnkrebs zu kombinieren", fügt Denis Migliorini hinzu.
"Unsere präklinischen Ergebnisse erfordern weitere Entwicklungs- und Testarbeit, bevor sie in die klinische Anwendung überführt werden können", sagt Michele De Palma jedoch. DCPs können leicht aus menschlichem Blut gewonnen werden, was die Umsetzung der präklinischen Ergebnisse in eine potenziell transformative Krebsimmuntherapie erleichtern dürfte.
Referenzen
Ghasemi A, Martinez-Usatorre A, Li L, Hicham M, Guichard A, Marcone R, Fournier N, Torchia B, Martinez Bedoya D, Davanture S, Fernández-Vaquero M, Fan C, Janzen J, Mohammadzadeh Y, Genolet R, Mansouri N, Wenes M, Migliorini D, Heikenwalder M & De Palma M. Cytokine-armed dendritic cell progenitors for antigen-agnostic cancer immunotherapy.Nature Cancer 2023. DOI: 10.1038/s43018’023 -00668-y.
