Le cellule dendritiche (DC) sono in prima linea nel sistema immunitario. Possono catturare antigeni come frammenti di virus, batteri e cellule tumorali e dirigere altre cellule immunitarie contro questi agenti invasivi. Questo processo, noto come presentazione dell’antigene, spesso attiva un secondo tipo di cellule immunitarie, i linfociti T CD8, che possono eliminare le cellule infette o mutate in modo anomalo. I CD svolgono quindi un ruolo importante nell’orchestrare l’azione immunitaria contro gli agenti patogeni e le cellule tumorali.
Purtroppo, i tumori spesso erigono barriere contro il sistema immunitario dell’organismo e possono quindi crescere in modo incontrollato. Questa battuta d’arresto, nota come "immunosoppressione", può comportare l’inibizione delle DC e della loro capacità di presentare gli antigeni tumorali alle cellule T CD8.
Superare i limiti dei vaccini tradizionali
Negli ultimi decenni, i ricercatori hanno cercato di superare l’immunosoppressione indotta dal tumore con varie strategie, note come "immunoterapie", alcune delle quali sono state approvate e sono efficaci per i pazienti affetti da alcuni tipi di cancro. Un approccio prevede la generazione di DC dai monociti del sangue (un tipo di globulo bianco immune) di un paziente oncologico, la loro esposizione in laboratorio a un derivato del tumore proveniente da una biopsia tumorale (fase di caricamento dell’antigene) e la loro reintroduzione nel corpo del paziente. Questa procedura, spesso definita "vaccino CD", dovrebbe migliorare significativamente la presentazione degli antigeni tumorali alle cellule T CD8.Tuttavia, i vaccini contro le CD hanno prodotto risultati contrastanti negli studi clinici. Una potenziale limitazione è rappresentata dall’uso di DC derivate da monociti. Queste cellule mancano di alcune proprietà essenziali delle DC naturali, come le DC di tipo I (cDC1), che svolgono un ruolo cruciale nell’attivazione delle cellule T CD8. Un’altra potenziale lacuna è la dipendenza di questi vaccini dalla fase di caricamento dell’antigene, che utilizza antigeni predefiniti che potrebbero non rappresentare l’intero spettro di antigeni rilevanti presenti nelle cellule tumorali. Affrontare i limiti dei vaccini DC tradizionali potrebbe migliorare la loro efficacia terapeutica.
Un team di scienziati guidato da Michele De Palma, professore associato presso la Facoltà di Scienze della Vita e direttore del Centro di Ricerca sul Cancro Agorà, ha appena sviluppato delle DC modificate in grado di trasformarsi in cDC1 e di stimolare l’immunità antitumorale quando vengono trasferite in topi affetti da tumore, senza dover passare per la fase di caricamento dell’antigene. Lo studio è stato pubblicato su Nature Cancer.
"La nostra strategia non utilizza le DC derivate da monociti impiegate negli studi precedenti, ma si basa su una popolazione di progenitori di DC chiamati ’DCP’, che possiamo produrre in vitro, in laboratorio, da fonti facilmente reperibili come il sangue e il midollo osseo", spiega Michele De Palma.
Risultati migliori
Progettate per esprimere due molecole immunostimolanti (IL-12 e FLT3L), le DCP sono state in grado di innescare risposte immunitarie antitumorali efficaci in vari modelli di cancro, superando i risultati ottenuti con altre formulazioni di DC tradizionali. "È sorprendente che le DCP modificate abbiano funzionato in assenza di carico di antigene, il che implica che potrebbero potenzialmente essere efficaci contro un’ampia gamma di tumori umani, indipendentemente dagli antigeni che esprimono".La capacità delle DCP modificate di coinvolgere ampiamente più componenti del sistema immunitario, non solo le cellule T CD8, può spiegare la loro efficacia. "Un risultato molto promettente è stata la capacità delle DCP di sbloccare l’efficacia delle cellule CAR-T nell’eradicazione dei tumori cerebrali nei topi", afferma il professor Denis Migliorini, capo del Dipartimento di Neuro-Oncologia dell’Università di Ginevra e uno degli autori dello studio. Le cellule CAR-T sono un’altra classe di cellule immunitarie modificate già approvate per il trattamento di alcuni tumori, ma la loro efficacia nel cancro al cervello è stata finora limitata. "La nostra idea è di combinare la DCP con le cellule CAR-T nei pazienti con tumore cerebrale incurabile", aggiunge Denis Migliorini.
"I nostri risultati preclinici richiedono ulteriori sviluppi e test prima di poter passare all’applicazione clinica", afferma Michele De Palma. Il DCP può essere facilmente ottenuto dal sangue umano, il che dovrebbe facilitare la traduzione dei risultati preclinici in un’immunoterapia potenzialmente trasformativa per il cancro.
Riferimenti
Ghasemi A, Martinez-Usatorre A, Li L, Hicham M, Guichard A, Marcone R, Fournier N, Torchia B, Martinez Bedoya D, Davanture S, Fernández-Vaquero M, Fan C, Janzen J, Mohammadzadeh Y, Genolet R, Mansouri N, Wenes M, Migliorini D, Heikenwalder M & De Palma M. Progenitori di cellule dendritiche armati di citochine per l’immunoterapia antigenica del cancro.Nature Cancer 2023. DOI: 10.1038/s43018’023 -00668-y.
