Gli scienziati dell’EPFL hanno determinato come una proteina essenziale per la nostra prima linea di difesa immunitaria sia regolata nella cellula per prevenire le malattie autoinfiammatorie.
Come fa una cellula a "sapere" di essere infetta? Si tratta di una questione importante per l’immunità innata, la nostra prima linea di difesa contro qualsiasi infezione o lesione, costituita da cellule che identificano rapidamente gli agenti patogeni, come il DNA virale. Per farlo, le cellule utilizzano recettori in grado di identificare gli acidi nucleici - i mattoni del DNA - che a loro volta attivano una molecola di segnalazione chiamata STING (Stimulator of interferon genes).
In una cascata di "domino" molecolari, che gli scienziati chiamano "via di segnalazione", la molecola STING inizia ad agire dopo l’enzima GMP-AMP sintasi ciclico, o cGAS, cosicché la via di segnalazione completa è chiamata cGAS-STING. Il suo ruolo è quello di rilevare il DNA estraneo, ad esempio di batteri o virus, che ha invaso la cellula.
Quando il DNA estraneo invade la cellula, si attiva la via di segnalazione cGAS-STING. La molecola STING lascia il reticolo endoplasmatico della cellula, dove vengono sintetizzate le proteine, e viaggia verso l’apparato di Golgi, dove le proteine subiscono modifiche e "ritocchi finali" prima di essere impacchettate e inviate alla loro destinazione.
Nell’apparato di Golgi, un enzima attacca alcuni gruppi fosfato alla molecola STING - un meccanismo comune noto come "fosforilazione" che dà energia alle proteine nella cellula. La molecola STING inizia quindi ad attivare i geni che a loro volta attivano i meccanismi di difesa della cellula per combattere l’infezione.
Dato il ruolo chiave della molecola STING in una funzione essenziale come l’immunità innata, sono state condotte molte ricerche su questo argomento, in particolare dal gruppo di Andrea Ablasser della Facoltà di Scienze della Vita dell’EPFL. Tuttavia, si sa poco su come la molecola STING sia regolata e smetta di attivare i geni. Si tratta di una domanda importante, visto che la molecola STING può portare a gravi malattie autoinfiammatorie quando non funziona.
In un recente studio pubblicato sulla rivista Nature, il team di Andrea Ablasser ha identificato la proteina che spegne l’attività della molecola STING. Questa proteina, chiamata adaptor protein complex-1 (AP-1), racchiude la molecola STING in vescicole, che sono piccole capsule chiuse costituite da un bilayer lipidico come quello che forma la membrana cellulare.
Le vescicole trasportano generalmente materiale all’interno e all’esterno della cellula, ad esempio durante l’endocitosi e la secrezione. Come la maggior parte delle vescicole della cellula, quelle in cui AP-1 avvolge la molecola STING sono rivestite di clatrina (dal latino clathrus = reticolo), una proteina che ha una forma a tre punte e si attacca all’esterno della superficie della vescicola.
I ricercatori hanno scoperto che AP-1 riconosce un motivo specifico all’estremità citosolica della molecola STING, in particolare due amminoacidi leucina che fanno sì che AP-1 si agganci alla proteina. Utilizzando la microscopia crioelettronica, gli scienziati sono riusciti a determinare la struttura di AP-1 e a dimostrare che regola la fosforilazione della molecola STING, attivandola e disattivandola.
A conferma delle loro scoperte, il team ha anche dimostrato che quando AP-1 viene eliminato, le risposte immunitarie indotte da STING peggiorano. Gli autori concludono: "I nostri risultati spiegano un meccanismo strutturale di down-regulation della molecola STING e stabiliscono che l’inizio della segnalazione è inestricabilmente legato alla sua terminazione per consentire un’attivazione transitoria dell’immunità".
Altri collaboratori
Università della California, Berkeley
RiferimentiYing Liu, Pengbiao Xu, Sophie Rivara, Chong Liu, Jonathan Ricci, Xuefeng Ren, James H. Hurley, Andrea Ablasser. AP-1 associata alla clatrina controlla la terminazione della segnalazione di STING. Natura 19 ottobre 2022. DOI: 10.1038/s41586’022 -05354-0
