Wissenschaftler der EPFL haben ermittelt, wie ein Protein, das für unsere erste Immunabwehrlinie unerlässlich ist, in der Zelle reguliert wird, um autoentzündlichen Krankheiten vorzubeugen.
Wie "weiß" eine Zelle, dass sie infiziert ist? Dies ist eine wichtige Frage für die angeborene Immunität, unsere erste Verteidigungslinie gegen jede Infektion oder Verletzung, die aus Zellen besteht, die Krankheitserreger wie virale DNA schnell identifizieren. Diese wiederum aktivieren ein Signalmolekül, das STING (Stimulator of interferon genes) genannt wird.
In einer Kaskade von molekularen "Dominosteinen", die Wissenschaftler als "Signalweg" bezeichnen, beginnt das Molekül STING nach dem Enzym zyklische GMP-AMP-Synthase, kurz cGAS, zu wirken, sodass der gesamte Signalweg als cGAS-STING bezeichnet wird. Seine Aufgabe ist es, fremde DNA, die z. B. von Bakterien oder Viren stammt und in die Zelle eingedrungen ist, aufzuspüren.
Wenn die fremde DNA in die Zelle eindringt, wird der cGAS-STING-Signalweg aktiviert. Das STING-Molekül verlässt das endoplasmatische Retikulum der Zelle, wo die Proteine synthetisiert werden, und bewegt sich zum Golgi-Apparat, wo die Proteine Modifikationen und "letzten Feinschliff" erfahren, bevor sie umhüllt und zu ihrem Zielort gesendet werden.
Im Golgi-Apparat bindet ein Enzym einige Phosphatgruppen an das STING-Molekül - ein gängiger Mechanismus, der als "Phosphorylierung" bekannt ist und die Proteine in der Zelle dynamisiert. Das STING-Molekül beginnt dann, Gene zu aktivieren, die wiederum die Abwehrmechanismen der Zelle aktivieren, um die Infektion zu bekämpfen.
Angesichts der Schlüsselrolle des STING-Moleküls bei einer wichtigen Funktion wie der angeborenen Immunität wurde viel zu diesem Thema geforscht, unter anderem von der Gruppe von Andrea Ablasser an der Fakultät für Biowissenschaften der EPFL. Es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie das STING-Molekül reguliert wird und aufhört, Gene zu aktivieren. Dies ist eine wichtige Frage, wenn man bedenkt, dass das STING-Molekül zu schweren autoinflammatorischen Erkrankungen führen kann, wenn es nicht funktioniert.
In einer neuen Studie, die in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, hat das Team um Andrea Ablasser das Protein identifiziert, das die Aktivität des STING-Moleküls beendet. Dieses Protein, der sogenannte Adapter-Protein-Komplex-1 (AP-1), umhüllt das STING-Molekül in Vesikeln, die kleine geschlossene Kapseln aus einer Lipiddoppelschicht sind, wie sie auch die Zellmembran bildet.
Vesikel transportieren in der Regel Stoffe innerhalb und außerhalb der Zelle, z. B. bei der Endozytose bzw. Sekretion. Wie die meisten Vesikel in der Zelle sind auch die Vesikel, in denen AP-1 das STING-Molekül umhüllt, mit Clathrin (von lat. clathrus = Gitter) beschichtet, einem Protein, das eine dreigliedrige Form aufweist und sich an der Außenseite der Vesikeloberfläche festsetzt.
Die Forscherinnen und Forscher fanden heraus, dass AP-1 ein bestimmtes Motiv am zytosolseitigen Ende des STING-Moleküls erkennt, genauer gesagt zwei Leucin-Aminosäuren, die bewirken, dass AP-1 sich an das Protein bindet. Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten die Wissenschaftler die Struktur von AP-1 bestimmen und zeigen, dass es die Phosphorylierung des STING-Moleküls reguliert und es somit aktiviert und deaktiviert.
Zur Bestätigung ihrer Ergebnisse zeigte das Team auch, dass sich bei Unterdrückung von AP-1 die durch das STING-Molekül induzierten Immunantworten verschlechterten. Die Autoren schlussfolgern: "Unsere Ergebnisse erklären einen strukturellen Mechanismus der negativen Regulierung des STING-Moleküls und stellen fest, dass die Initiierung der Signalgebung untrennbar mit ihrem Ende verbunden ist, um eine vorübergehende Aktivierung der Immunität zu ermöglichen."
Andere Mitwirkende
Universität von Kalifornien, Berkeley
ReferenzenYing Liu, Pengbiao Xu, Sophie Rivara, Chong Liu, Jonathan Ricci, Xuefeng Ren, James H. Hurley, Andrea Ablasser. Clathrin-associated AP-1 controls termination of STING signalling. Nature 19 October 2022. DOI: 10.1038/s41586’022 -05354-0
