Gli scienziati svelano il segreto del legame superselettivo

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Visualizzazione della complessità delle proteine sulla superficie cellulare (© PVisualizzazione della complessità delle proteine sulla superficie cellulare (© PBL EPFL/Christine Lavanchy)

I ricercatori dell’EPFL hanno scoperto che non è solo la densità molecolare, ma anche il modello e la rigidità strutturale a controllare le interazioni di legame superselettive tra nanomateriali e superfici proteiche. Questo progresso potrebbe contribuire a ottimizzare gli attuali approcci alla prevenzione del virus e allo screening del cancro.

Gran parte della biologia si riduce al processo biofisico del legame: stabilire un forte legame tra uno o più gruppi di atomi, chiamati ligandi, e la corrispondente molecola del recettore su una superficie. Un evento di legame è il primo processo fondamentale che consente a un virus di infettare un ospite o alla chemioterapia di combattere un cancro. Ma le interazioni di legame, o almeno la nostra comprensione di esse, presentano un "problema di Goldilocks": un numero troppo basso di ligandi su una molecola impedisce che essa si leghi stabilmente al bersaglio giusto, mentre un numero eccessivo può portare a effetti collaterali indesiderati.

"Quando il legame è innescato da una densità soglia di recettori bersaglio, questo è noto come legame ’super-selettivo’, essenziale per evitare interazioni casuali che potrebbero far deragliare la funzione biologica", spiega Maartje Bastings, direttore del Laboratory for Programmable Biomaterials della Facoltà di Ingegneria. "Poiché la natura di solito non complica eccessivamente le cose, volevamo conoscere il numero minimo di interazioni di legame che consentisse comunque un legame super-selettivo. Volevamo anche sapere se la disposizione delle molecole del ligando fa la differenza per la selettività. Si scopre che è così!".

Maartje Bastings e quattro dei suoi studenti di dottorato hanno recentemente pubblicato sul Journal of American Chemical Society uno studio che ha identificato il numero ottimale di ligandi per un legame superselettivo: sei. Ma, con grande sorpresa, hanno scoperto che anche la disposizione di questi ligandi - ad esempio in una linea, in un cerchio o in un triangolo - aveva un impatto significativo sull’efficienza del legame. Hanno chiamato questo fenomeno "riconoscimento di modelli multivalenti" o MPR.

"L’MPR apre una serie di nuove ipotesi sul funzionamento della comunicazione molecolare nei processi biologici e immunologici. Per esempio, il virus della SARS-CoV-2 ha un motivo di proteina spike che utilizza per legarsi alle superfici cellulari, e questi motivi potrebbero essere molto importanti per la selettività".

Dal coronavirus al cancro

Poiché la sua struttura a doppia elica è così precisa e ben compresa, il DNA è la molecola modello perfetta per la ricerca PBL. Per questo studio, il team ha progettato un disco rigido fatto interamente di DNA, in cui la posizione e il numero di tutte le molecole di ligando possono essere controllati con precisione. Dopo aver progettato una serie di architetture ligando-recettore per studiare come la densità, la geometria e la spaziatura su scala nanometrica influenzassero la super selettività del legame, il team si è reso conto che la rigidità era un fattore chiave. "Più è flessibile, meno è preciso", riassume Maartje Bastings.

"Il nostro obiettivo era quello di definire i principi di progettazione nel modo più minimalista possibile, in modo che ogni molecola di ligando partecipasse all’interazione di legame. Ora disponiamo di una serie di strumenti molto interessanti per sfruttare ulteriormente le interazioni di legame superselettive nei sistemi biologici".

Le applicazioni di una tale "cassetta degli attrezzi" sono notevoli, ma Maartje Bastings ne vede tre immediatamente interessanti. Che ci piaccia o no", afferma l’autrice, "il SARS-CoV-2 è attualmente il primo virus a cui si pensa per applicazioni virologiche. Con i risultati del nostro studio, si potrebbe immaginare di sviluppare una particella super-selettiva con motivi di ligandi progettati per legarsi al virus e prevenire l’infezione, o per bloccare un sito cellulare in modo che il virus non possa infettarlo".

Anche i prodotti diagnostici e terapeutici, come la chemioterapia, potrebbero trarre vantaggio dalla super selettività, consentendo un legame più affidabile con le cellule tumorali, per le quali è nota una maggiore densità di alcune molecole recettoriali. In questo caso, le cellule sane non verrebbero rilevate, riducendo in modo significativo gli effetti collaterali.

Infine, questa ingegneria della selettività potrebbe portare a una migliore comprensione delle complesse interazioni all’interno del sistema immunitario. "Poiché ora possiamo giocare con precisione con i modelli di ciò che accade nei siti di legame, possiamo, in un certo senso, potenzialmente ’comunicare’ con il sistema immunitario", spiega Maartje Bastings.

Riferimenti

Multivalent Pattern Recognition through Control of Nano-Spacing in Low-Valency Super-Selective Materials. Hale Bila, Kaltrina Paloja, Vincenzo Caroprese, Artem Kononenko, and Maartje M.C. Bastings. Journal of the American Chemical Society Article ASAP. DOI: 10.1021/jacs.2c08529.