Wissenschaftler lüften das Geheimnis der superselektiven Bindung

      -      English  -  Deutsch   -  Français  -  Italiano
Visualisierung der Komplexität von Proteinen auf einer Zelloberfläche (© PBL EPFVisualisierung der Komplexität von Proteinen auf einer Zelloberfläche (© PBL EPFL/Christine Lavanchy)

Forscherinnen und Forscher der EPFL haben herausgefunden, dass nicht nur die Molekulardichte, sondern auch das Muster und die strukturelle Steifigkeit die superselektiven Bindungsinteraktionen zwischen Nanomaterialien und Proteinoberflächen steuern. Dieser Durchbruch könnte dazu beitragen, die derzeitigen Ansätze zur Virusprävention und zur Krebsvorsorge zu optimieren.

Ein Großteil der Biologie lässt sich auf den biophysikalischen Prozess des Bindens reduzieren: die Herstellung einer festen Verbindung zwischen einer oder mehreren Gruppen von Atomen, den sogenannten Liganden, und ihrem entsprechenden Rezeptormolekül auf einer Oberfläche. Ein Bindungsereignis ist der erste grundlegende Prozess, der es einem Virus ermöglicht, einen Wirt zu infizieren, oder einer Chemotherapie, Krebs zu bekämpfen. Zu wenige Liganden auf einem Molekül verhindern, dass dieses stabil an das richtige Zielmolekül bindet, während zu viele Liganden zu unerwünschten Nebenwirkungen führen können.

"Wenn die Bindung durch eine Schwellendichte von Zielrezeptoren ausgelöst wird, spricht man von einer "superselektiven" Bindung, die entscheidend ist, um zufällige Interaktionen zu vermeiden, die die biologische Funktion stören könnten", erklärt Maartje Bastings, Leiterin des Labors für programmierbare Biomaterialien an der Fakultät für Ingenieurwissenschaften und -technik. "Da die Natur die Dinge normalerweise nicht übermäßig kompliziert macht, wollten wir wissen, wie viele Bindungswechselwirkungen mindestens vorhanden sein müssen, um noch eine superselektive Bindung zu ermöglichen. Außerdem wollten wir wissen, ob die Anordnung der Ligandenmoleküle einen Unterschied in der Selektivität erzeugt. Es stellte sich heraus, dass dies der Fall ist!".

Maartje Bastings und vier ihrer Doktoranden veröffentlichten kürzlich eine Studie in der Zeitschrift Journal of the American Chemical Society, in der sie die optimale Anzahl von Liganden für eine superselektive Bindung ermittelten: sechs. Zu ihrer Überraschung fanden sie jedoch auch heraus, dass die Anordnung dieser Liganden - zum Beispiel in einer Reihe, einem Kreis oder einem Dreieck - ebenfalls erhebliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Bindung hat. Sie nannten dieses Phänomen "multivalente Mustererkennung" oder MPR.

"MPR eröffnet eine ganz neue Reihe von Hypothesen über die Funktionsweise der molekularen Kommunikation in biologischen und immunologischen Prozessen. Beispielsweise besitzt das SARS-CoV-2-Virus ein Spike-Protein-Muster, das es zur Bindung an Zelloberflächen nutzt, und diese Muster könnten für die Selektivität von großer Bedeutung sein".

Vom Coronavirus zum Krebs

Aufgrund ihrer präzisen und gut verstandenen Doppelhelixstruktur ist die DNA das perfekte Modellmolekül für die PBL-Forschung. Für diese Studie entwarf das Team eine starre Scheibe, die vollständig aus DNA besteht und in der die Position und Anzahl aller Ligandenmoleküle präzise gesteuert werden kann. Nachdem das Team eine Reihe von Ligand-Rezeptor-Architekturen entworfen hatte, um zu untersuchen, wie Dichte, Geometrie und Abstand im Nanometerbereich die Superselektivität der Bindung beeinflussen, erkannte es, dass die Steifigkeit ein Schlüsselfaktor ist. "Je flexibler, desto ungenauer", fasst Maartje Bastings zusammen.

"Unser Ziel war es, die Designprinzipien so minimalistisch wie möglich zu definieren, so dass jedes Ligandenmolekül an der Bindungsinteraktion teilnimmt. Wir verfügen nun über einen sehr interessanten Werkzeugkasten, um die superselektiven Bindungswechselwirkungen in biologischen Systemen weiter auszunutzen."

Die Anwendungen eines solchen "Werkzeugkastens" sind beträchtlich, aber Maartje Bastings sieht drei unmittelbar interessante Anwendungen. "Ob es uns gefällt oder nicht", sagt sie, "SARS-CoV-2 ist derzeit das erste Virus, an das man denkt, wenn es um virologische Anwendungen geht. Dank der Ergebnisse unserer Studie könnten wir uns die Entwicklung eines superselektiven Partikels mit Ligandenmotiven vorstellen, die so gestaltet sind, dass sie an das Virus binden, um eine Infektion zu verhindern, oder eine Zellstelle blockieren, so dass das Virus sie nicht infizieren kann."

Auch diagnostische und therapeutische Produkte wie die Chemotherapie könnten von der Superselektivität profitieren, da sie eine zuverlässigere Bindung an Krebszellen ermöglichen würde, bei denen bestimmte Rezeptormoleküle bekanntermaßen eine höhere Dichte aufweisen. In diesem Fall würden gesunde Zellen nicht entdeckt werden, was die Nebenwirkungen erheblich reduzieren würde.

Schließlich könnte dieses Selektivitäts-Engineering zu einem besseren Verständnis der komplexen Interaktionen innerhalb des Immunsystems führen. "Weil wir jetzt genau mit den Mustern dessen spielen können, was an den Bindungsstellen passiert, können wir in gewissem Sinne potenziell mit dem Immunsystem "kommunizieren"", erklärt Maartje Bastings.

Referenzen

Multivalent Pattern Recognition through Control of Nano-Spacing in Low-Valency Super-Selective Materials. Hale Bila, Kaltrina Paloja, Vincenzo Caroprese, Artem Kononenko, and Maartje M.C. Bastings. Journal of the American Chemical Society Artikel ASAP. DOI: 10.1021/jacs.2c08529.