Wissenschaftler der EPFL haben einen molekularen Weg identifiziert, der Zellen vor Lipidoxidation und Ferroptose schützt, einer regulierten Form des Zelltods, die an der Alterung und verschiedenen Krankheiten beteiligt ist.
Unsere Zellen sind ständig mit oxidativem Stress konfrontiert. Dieses natürliche Nebenprodukt des Stoffwechsels kann die DNA, Proteine und Lipide schädigen. Jede Zelle muss das richtige Gleichgewicht zwischen der Nutzung von Sauerstoff für lebenswichtige Reaktionen und der Vermeidung von Schäden, die er verursachen kann, finden.
Lipide sind die Fettmoleküle, die neben anderen wichtigen Strukturen die Zellmembran bilden. Wenn sie mit Sauerstoffmolekülen interagieren, können sie sogenannte "oxidative Schäden" erleiden, die toxische Radikale produzieren können, die die Integrität der Zelle selbst bedrohen.
Die Oxidation von Lipiden: nützlich und gefährlich
Oxidative Schäden an Lipiden sind Teil des normalen Stoffwechsels, aber eine übermässige Oxidation, die aufgrund der Selbstvermehrung recht schnell eintreten kann, destabilisiert die Membranen und löst Ferroptose aus. Dabei handelt es sich um eine Form des programmierten Zelltods, die mit Alterung, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Neurodegeneration und chronischen Entzündungen in Verbindung steht.
Bisher war nur wenig darüber bekannt, wie die Zellen eine solche Lipidoxidation erkennen und eine Antwort in Gang setzen. Eine Möglichkeit ist die Existenz eines Frühwarnsystems, das den Lipidstress erkennt und schützende Gene aktiviert, bevor die Schäden tödlich werden.
Der LORD-Weg
Laurence Abrami und Francisco Mesquita im Labor von Gisou van der Goot an der EPFL haben dieses Frühwarnsystem nun als den LORD-Weg (Lipid Oxygen Radical Defense) identifiziert.
Die Studie, die in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Didier Trono an der EPFL durchgeführt wurde , zeigt, dass der LORD-Weg den Oxidationszustand der zellulären Lipide überwacht und ein genetisches Programm zur Verhinderung von Ferroptose aktiviert, indem er die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Lipidperoxidationsstress verändert.
Diese Entdeckung beleuchtet eine Schlüsseldimension der metabolischen und epigenetischen Regulation, die den Zellen hilft, ihre strukturelle Integrität unter oxidativem Stress aufrechtzuerhalten.
"Das ist vielleicht die grösste Entdeckung, die mein Labor je gemacht hat", meint Gisou van der Goot. "Es ist ein Mechanismus, durch den Zellen die Oxidation von Lipiden erkennen und darauf reagieren können, um den Tod durch einen Weg zu vermeiden, der vor etwa zehn Jahren identifiziert wurde und Ferroptose genannt wird. Dieser Weg wird in den Zellen epigenetisch unterdrückt und bei oxidativem Stress dereprimiert. Es könnte sich dabei um die genetische Regulierung der Lipidqualitätskontrolle handeln, deren Existenz vermutet wurde"
Identifizierung des Signalwegs
Durch eine Kombination aus Data Mining, epigenomischem Profiling und Genexpression sowie funktionellen Tests konnten die Wissenschaftler die Vorboten der Lipidoxidation in der Zelle aufspüren. Ausserdem überprüften sie, welche Gene an- oder abgeschaltet sind und wo sich die wichtigsten Regulatoren auf der DNA befinden.
Auf diese Weise wurden mehrere Schlüsselspieler des LORD-Wegs identifiziert: der Transkriptionsfaktor ZNF354A, der Korepressor KAP1, der Transkriptionsaktivator ATF2 und die Histonmethyltransferase SETDB1. Unter normalen Bedingungen wirken diese Proteine zusammen, um die Stressreaktionsgene über eine repressive Chromatinstruktur zu deaktivieren. Wenn es jedoch zu einer Lipidperoxidation kommt, lösen die Stresssignale die Phosphorylierung von ATF2, KAP1 und ZNF354A aus, wodurch der Komplex zerlegt wird und die Repression auf die schützenden Gene erhöht wird. Dies aktiviert im Gegenzug Gene, die an der Lipidreparatur und der antioxidativen Abwehr beteiligt sind.
Die Studie zeigt, dass die Abnahme von ZNF354A die Zellen widerstandsfähiger macht, während ihre Überexpression sie anfälliger für die Lipidoxidation und anfällig für Ferroptose macht. Sie zeigt auch, wie die epigenetische Kontrolle die Aktivierung von Abwehrgenen in ruhenden Zellen verhindert und ihre Aktivierung bei Lipidstress ermöglicht.
Wissenschaftliche und medizinische Implikationen
Diese Entdeckung zeigt, wie der Stoffwechsel und die Epigenetik zusammenarbeiten, um die Zellhomöostase unter Stress aufrechtzuerhalten.
Aus medizinischer Sicht tragen diese Ergebnisse zu einem besseren Verständnis bei, wie Zellen die Membranintegrität, einen grundlegenden Aspekt des Lebens, aufrechterhalten. Da Ferroptose zu Krankheiten von Neurodegeneration bis hin zu Krebs beiträgt, könnte der LORD-Weg zu einem Ziel für therapeutische Strategien werden. Medikamente, die diese Abwehr stärken, könnten das Gewebe vor oxidativen Schäden schützen, während Inhibitoren die Krebszellen für Ferroptose-induzierende Behandlungen sensibilisieren könnten.
ReferenzenFrancisco S. Mesquita, Laurence Abrami, Romain Forey, Béatrice Kunz, Charlène Raclot, Lucie Bracq, Filipe Martins, Danica Milovanovic, Evarist Planet, Olga Rosspopoff, Didier Trono, F. Gisou van der Goot. Identification of a Lipid Oxygen Radical Defense pathway and its epigenetic control. Nature Communications 11. Dezember 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-67304-4
