Eine französisch-schweizerische Gemeinschaftsstudie enthüllt eine bisher unbekannte Rolle der Astrozyten bei der Informationsverarbeitung im Gehirn.
Das Gehirn funktioniert nicht nur aufgrund von Neuronen. In Wirklichkeit sind fast die Hälfte der Zellen, aus denen es besteht, Gliazellen, und unter diesen nehmen die Astrozyten eine Sonderstellung ein. Ihr Name leitet sich von ihrem sternförmigen Zeltskelett ab, doch ihr äusseres Erscheinungsbild erinnert eher an bestimmte Nebelsterne mit fadenförmigen Konturen, die es ihnen ermöglichen, sich in die kleinsten freien Zwischenräume zwischen Neuronen, Blutgefässen und anderen Zellen einzufügen. Auf diese Weise kommen sie in engen Kontakt mit den Synapsen, den Kommunikationspunkten zwischen Neuronen.
Wir haben zum ersten Mal nachgewiesen, dass Astrozyten nicht nur auf eine isolierte Synapse reagieren.
Aufgrund dessen vermuten Neurowissenschaftler seit den 1990er Jahren, dass Astrozyten aktiv an der Informationsübertragung beteiligt sind, indem sie Kalzium als Botenmolekül verwenden. Diese kleine chemische Komponente kann eine Kaskade von Reaktionen in der Zelle auslösen, darunter die Freisetzung von molekularen Transmittern, die auf die Modulation der synaptischen Aktivität einwirken können. Für das Zustandekommen dieser Signale ist eine innere Struktur namens endoplasmatisches Retikulum (ER) entscheidend, die Kalzium speichert und unter bestimmten Bedingungen freigibt. Trotz zahlreicher Hypothesen war die genaue Rolle dieser Kalziumsignale unklar, insbesondere in den feinsten Bereichen der Astrozyten, die in direktem Kontakt mit den Synapsen stehen, da sie aufgrund ihrer geringen Grösse besonders schwer zu beobachten sind. Ein Forschungsteam aus den Universitäten Lausanne (Unil) und Genf (UNIGE), dem Inserm, der Universität Grenoble Alpes (Institut des neurosciences de Grenoble, GIN) und dem Wyss Center for Bio and Neuroengineering hat diese Lücke nun geschlossen.
Mehr als nur die Synapse
Bisher wurden Astrozyten als Zellen gesehen, die am Rande der neuronalen Synapsen agieren. Das Modell der "dreigliedrigen Synapse" wies ihnen eine Hilfsfunktion zu: Sie sollten die Aktivität zwischen zwei Neuronen modulieren. Die neue Studie enthüllt jedoch eine viel zentralere Rolle: Astrozyten interagieren nicht nur mit einer einzigen Synapse, sondern koordinieren gleichzeitig mehrere synaptische Eingänge von verschiedenen Neuronen, um ein höheres Niveau der räumlichen und zeitlichen Informationsintegration zu erreichen.Die Studie, die am 24. September in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, zeigt, dass besondere Fortsätze der Astrozytenmembran, die sogenannten Leaflets, die Synapsen umhüllen, REs enthalten und durch Tunnel, die Gap Junctions genannt werden, miteinander verbunden sind, um eine einzige funktionelle Domäne zu bilden. In jeder dieser Domänen wird jedes Mal eine kleine Menge Kalzium freigesetzt, wenn eine benachbarte Synapse aktiv ist. So kann ein Leaflet die Signale von einem Dutzend oder sogar mehr verschiedenen Neuronen integrieren. Diese Domänen setzen dann grössere Mengen an Kalzium frei, was die Integration der verschiedenen empfangenen neuronalen Signale widerspiegelt. Dieses Kalzium fördert dann die Freisetzung von Faktoren, die die Kommunikation zwischen den vom Leaflet umhüllten Synapsen steuern können.
Weit entfernt von einer einfachen Relaisfunktion betrachten die Wissenschaftler die Astrozyten somit als aktive Rechenelemente des Gehirns. ’Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass Astrozyten nicht nur auf eine isolierte Synapse reagieren, sondern auch die Signale ganzer neuronaler Schaltkreise integrieren können. Dies öffnet die Tür zu neuen kognitiven Funktionen, die von diesen Gliazellen getragen werden’, erklärt Andrea Volterra von der Abteilung für grundlegende Neurowissenschaften der Universität Lausanne, Honorarprofessor an der Fakultät für Biologie und Medizin und Co-Leiter der Studie.
Erforschung der kleinsten Winkel des Gehirns
Um diese neuartigen Interaktionen zu beobachten, kombinierte das Team zwei hochmoderne Techniken: eine volumetrische Elektronenmikroskopie mit nanoskopischer Auflösung und eine Lichtmikroskopietechnik. nicolas Liaudet, Ingenieur an der Bioimaging-Plattform der Medizinischen Fakultät der Universität Genf und Koautor der Studie, erklärt: "Wir haben die Mikroskopie speziell für diese Studie entwickelt, um Kalziumveränderungen in sehr kleinen Volumina sichtbar zu machen. Dieser Ansatz ermöglichte es, die Leaflets in ihrer genauen Umgebung zu visualisieren und sowohl ihre Zusammensetzung als auch ihre Konnektivität und ihre dynamische Rolle zu bewerten. unsere methodologischen Synergien haben eine entscheidende Rolle dabei gespielt, diese neue Ebene des Verständnisses zu erreichen", sagt Karin Pernet-Gallay, Forschungsdirektorin am Inserm und Leiterin der Plattform für Elektronenmikroskopie am Institut für Neurowissenschaften in Grenoble (Inserm-Universität Grenoble Alpes) und Ko-Leiterin der Studie.Diese Leaflets, die kleiner als 250 Nanometer sind, gehen vom Zellkörper der Astrozyten oder von ihren Hauptfortsätzen aus. Sie enthalten keine Mitochondrien, besitzen aber Fragmente des endoplasmatischen Retikulums (ER) und die molekulare Maschinerie, die in der Lage ist, kleine Kalziumsignale zu erzeugen. Diese Fortsätze liegen nahe genug an den Synapsen, um auf deren Signale zu reagieren, und sind untereinander verbunden, um grössere Reaktionen zu koordinieren. Durch die genetische Unterdrückung eines Teils der molekularen Maschinerie, die für die Calciumsignale in Astrozyten verantwortlich ist, konnte das Forschungsteam nachweisen, dass diese Signale in den Fortsätzen als Folge der Synapsenaktivität entstehen. Andrea Volterra erläutert, dass die Leaflet sozusagen ’vernetzte biochemische Kontrolltürme sind, die vom Rest der Astrozyten unabhängig sind. Sie scheinen dazu da zu sein, die durch jeden synaptischen Pfad fliessenden Informationen nach einem Plan auf höherer Ebene zu überwachen und zu koordinieren.’
Kognitive und klinische Funktionen, die es zu erforschen gilt
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Aktivität der Astrozyten mit den synaptischen neuronalen Signalen korreliert, aber auch verstärkt wird, wenn mehrere Neuronen gleichzeitig aktiv sind. Diese Integrationsfähigkeit macht Astrozyten potenziell zu grossräumigen Kontrolleuren der Gehirnaktivität und nicht nur zu lokalen Regulatoren einer einzelnen Synapse.Diese Erkenntnisse eröffnen neue Wege zum Verständnis höherer Gehirnfunktionen wie Gedächtnis, Emotionen, Bewusstsein und Entscheidungsfindung. Sie könnten auch einige neuronale Dysfunktionen erklären, die bei Hirnkrankheiten beobachtet werden. ’Es ist wahrscheinlich, dass Astrozyten je nach pathologischem Kontext eine schützende oder verschlimmernde Rolle spielen. Wir werden nun ihre Beteiligung am Gedächtnis und an neurokognitiven Degenerationen wie der Alzheimer-Krankheit untersuchen’, schloss Andrea Volterra.
