Un anticoagulant sans effets secondaires hémorragiques

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 (Image: Pixabay © CC0)

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Dans une étude dirigée par l’EPFL, des scientifiques ont développé un anticoagulant de synthèse qui, contrairement aux autres, ne provoque pas d’effets secondaires hémorragiques. Cette molécule hautement efficace, sélective et stable est capable de supprimer les thromboses tout en laissant le sang se coaguler normalement à la suite d’une blessure.

Les patients qui souffrent de thrombose, d’embolie pulmonaire ou d’accident vasculaire cérébral sont généralement traités avec des médicaments qui aident le sang à circuler de façon plus régulière à travers leur corps. Connus sous le nom de «fluidifiants sanguins», les anticoagulants, qui occupent une large part de marché, peuvent empêcher la formation ou la croissance de caillots sanguins. Ils contribuent ainsi au rétablissement du patient après des problèmes cardiaques ou à prévenir de nouvelles complications.

Il y a cependant un piège: les anticoagulants fonctionnent en bloquant des enzymes qui contribuent à arrêter un saignement après une blessure. De ce fait, potentiellement chaque anticoagulant disponible aujourd’hui peut entraîner une grave hémorragie, voire une hémorragie engageant le pronostic vital à la suite d’une blessure.

Ce problème est resté sans solution jusqu’à ce qu’une étude, il y a quelques années, ouvre une nouvelle voie. Des souris ont été génétiquement modifiées afin de supprimer une enzyme qui facilite normalement la coagulation du sang, appelée «facteur XII de la coagulation» (FXII). Les souris qui ne possédaient pas cette enzyme avaient un risque de thrombose très réduit, sans présenter d’effets secondaires hémorragiques. Cette découverte a provoqué une course au développement d’inhibiteurs de FXII.

Enfin un inhibiteur de synthèse

Participant à cette course, le Laboratoire des protéines et peptides thérapeutiques de Christian Heinis à l’EPFL a développé le premier inhibiteur de synthèse de FXII. Cet inhibiteur est hautement efficace, hautement sélectif et hautement stable, avec une demi-vie plasmatique de plus de 120 heures. Publiée dans Nature Communications, l’étude est le résultat d’une intense collaboration avec trois autres laboratoires en Suisse et aux États-Unis.

«L’inhibiteur de FXII est une variante d’un peptide cyclique que nous avons identifié parmi un ensemble de plus d’un milliard de peptides, grâce à une technique appelée phage display», précise Christian Heinis. Les chercheurs ont ensuite amélioré l’inhibiteur en remplaçant, méticuleusement, plusieurs de ses acides aminés naturels par des acides aminés de synthèse. «Ça été un travail de titan; il a fallu plus de six ans et deux générations de doctorants et de postdoctorants pour parvenir à ce résultat.»

Le puissant inhibiteur de FXII développé, restait à l’évaluer dans des modèles réels de maladie. Pour ce faire, le groupe de Christian Heinis s’est associés à des experts du sang et de la modélisation de maladies à l’Hôpital universitaire de Berne (Inselspital) et à l’Université de Berne.

En travaillant avec la professeure Anne Angellillo-Scherrer (Inselspital), les chercheurs ont montré que l’inhibiteur bloque efficacement la coagulation dans un modèle de thrombose, sans augmenter le risque hémorragique. Ils ont ensuite évalué les propriétés pharmacocinétiques de l’inhibiteur avec le groupe de Robert Rieben (Université de Berne). «Notre collaboration a permis de découvrir qu’il est possible d’obtenir une anticoagulation sans hémorragie avec un inhibiteur de synthèse», déclare Christian Heinis.

Des poumons artificiels

«Ce nouvel inhibiteur de FXII est prometteur pour une thromboprotection sûre dans les poumons artificiels, utilisés pour pallier une insuffisance pulmonaire avant une transplantation pulmonaire, indique le professeur. Dans ces dispositifs, le contact de protéines sanguines avec des surfaces artificielles telles que la membrane de l’oxygénateur ou la tubulure peut provoquer la coagulation du sang.» Ce phénomène, connu sous le nom «d’activation par contact», peut entraîner de graves complications voire la mort et restreint l’utilisation des poumons artificiels à des périodes ne dépassant pas quelques jours ou semaines.

Afin de tester l’efficacité de l’inhibiteur de FXII dans des poumons artificiels, le groupe de l’EPFL a travaillé avec le professeur Keith Cook, expert dans l’ingénierie du système de poumon artificiel à la Carnegie Mellon University (États-Unis). Ce dernier a testé l’inhibiteur dans un modèle de poumon artificiel et montré qu’il réduisait efficacement la coagulation sanguine, sans aucun effet secondaire hémorragique.

Demeure un problème: l’inhibiteur a un temps de rétention dans le corps relativement court. En d’autres termes, il est trop petit et les reins l’élimineraient par filtration. Dans le cadre des poumons artificiels, ceci impliquerait une perfusion constante, car la suppression de la coagulation sanguine pendant plusieurs jours, semaines ou mois nécessite un temps de circulation long.

Christian Heinis reste néanmoins optimiste: «Nous sommes en train de résoudre ce problème; nous développons actuellement des variants de l’inhibiteur de FXII dotés d’un temps de rétention plus long.»

Références

Jonas Wilbs, Xu-Dong Kong, Simon J. Middendorp, Raja Prince, Alida Cooke, Caitlin T. Demarest, Mai M. Abdelhafez, Kalliope Roberts, Nao Umei, Patrick Gonschorek, Christina Lamers, Kaycie Deyle, Robert Rieben, Keith E. Cook, Anne Angelillo-Scherrer, Christian Heinis. Cyclic peptide FXII inhibitor provides safe anticoagulation in a thrombosis model and in artificial lungs. Nature Communications 4 August 2020. DOI: 10.1038/s41467-020-17648-w.